斑块消退证据对于联合使用他汀类药物与依泽替米贝的病例提出了支持
意义 评论文章的作者们说，降低胆固醇本身似乎并不能解释在采取联合治疗时，动脉粥样斑块的更大程度的减少，表明还可能涉及无关的多效性。 |
IMPROVE-IT试验的结果表明，对ACS患者采取向他汀类药物治疗方法添加依泽替米贝的方法是有益的。紧接着，一项新的研究显示，这种联合治疗不仅对ACS和稳定型心绞痛患者的胆固醇水平都能带来益处，而且可引起相应的冠状动脉斑块消退。这项研究发表在2015年8月4日的《美国心脏病学会会刊》（Journal of the American College of Cardiology）上。
从2010年6月至2013年4月，熊本大学（日本熊本）的医学博士Kenichi Tsujita和PRECISE-IVUS研究人员将曾接受血管造影和/或PCI以治疗ACS或稳定型心绞痛的日本患者（78%为男性）随机分配，让其在在17个医疗中心接受单纯（n = 122； Pfizer Lipitor）或联合每天10毫克依泽替米贝的阿托伐他汀（N = 124；Merck Zetia）。所有患者的基线低密度脂蛋白水平均高于100毫克/升。
联合治疗优于单药治疗
在基线和9个月至12个月时，对202名患者采用体积IVUS测量了粥样化斑块负担。各治疗组的人口特征和基线药物使用相似，只是联合治疗组的卒中发生率较高，单药治疗组的硝酸盐使用率更高。
在IVUS队列中，被随机分到联合治疗组的患者尽管具有相似的基线水平，但却在随访中达到了比他汀类药物单药治疗更低的LDL水平。此外，联合治疗组的患者在治疗中的LDL与HDL之比较低，切更容易达到低于70毫克/升的LDL水平。此外，与他汀类药物单药治疗相比，在添加了依泽替米贝的情况下，更多患者显示出冠状动脉斑块消退的证据（表1）。
表1。9 - 12个月随访时的脂质水平、斑块状态
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阿托伐他汀+依泽替米贝 (n = 100) |
单独阿托伐他汀 (n = 102) |
P值 |
LDL水平，mg/dL |
63.2 |
73.3 |
<0.001 |
LDL/HDL比 |
1.45 |
1.77 |
<0.001 |
LDL < 70 mg/dL |
72% |
47% |
0.001 |
斑块消退 |
78% |
58% |
0.004 |
治疗组之间的超敏C反应蛋白水平的变化没有差异，但在采用联合治疗的情况下，多种胆固醇吸收标志物下降，而在采用单药治疗的情况下却增加。
在百分比粥样斑块体积（主要终点）的绝对变化方面，事实表明与单药治疗相比，联合依泽替米贝具有非劣性，药物影响的平均差为-1.538%（95% CI -3.079%至0.003%）。联合治疗组的总粥样斑块体积百分比变化（第二IVUS终点）比单药治疗组高（6.6%对比1.4%；P＜0.001）。当研究人员考查患有ACS或稳定型心绞痛的患者的组间差异时，ACS队列似乎从两个终点看，均能从联合治疗获得更大的益处。
两种治疗方案都耐受良好，心血管事件的频率相似，异常实验室值的出现率低，TLR或TVR出现率相似。
指南或许应该调整了吗？
IMPROVE-IT试验，在2014年美国心脏协会（AHA）科学会议上报告，且最近在《新英格兰医学杂志》上发表，这是显示出向标准他汀类药物治疗添加非他汀类药物的临床益处的第一项试验。作者们指出，PRECISE-IVUS证实了阿托伐他汀/依泽替米贝相对于单独阿托伐他汀具有优越的斑块消退作用，并表明IMPROVE-IT的结果“可能来自双重降脂对冠状动脉粥样硬化发展的抑制作用。”
然而，Tsujita医生和同事们说，依泽替米贝也可能有助于抑制胆固醇的吸收的代偿性增强（单独采用阿托伐他汀时可能会发生），因为PRECISE-IVUS发现，胆固醇吸收标志物抑制与冠状动脉斑块消退之间呈正相关。
该研究的作者们提出，重要的是，PRECISE-IVUS结果“可能导致人们提前对[美国心脏病学会/美国心脏病协会]的血脂管理指南进行重新评估，该指南赞同将他汀类药物作为治疗胆固醇相关的心血管风险的唯一推荐药物”。
他们说，对于不能耐受高剂量他汀类药物的患者，可能更能耐受低剂量他汀类药物联合依泽替米贝组合的患者和尽管接受大剂量他汀类药物治疗也不能达到足够的LDL降低程度的患者，联合方案可能是一个颇具吸引力的选择。研究人员还说，对于“有高CAD风险的患者（例如，有高基线LDL-C值、糖尿病、已证实心血管疾病或家族性高胆固醇血症的个人）”，它也管用。
可能的机制有许多种
在为这项研究配发的一篇评论中，天主教圣心大学（意大利罗马）的医学博士Filippo Crea和医学博士Giampaolo Niccoli提醒，不要贸然得出LDL降低是斑块消退唯一原因的结论。他们指出，在这项研究中，线性回归分析并不能证明实现的LDL水平及百分比粥样斑块体积变化的之间关联。他们还对依泽替米贝的抗炎性可解释斑块减少表示怀疑。
相反，Crea医生和Niccoli医生假设，依泽替米贝的积极影响可能不仅来自胆固醇、而且还包括植物甾醇的吸收抑制。他们指出，一些研究已经表明这些甾醇的高血浆水平可增加心血管事件的风险。可能有助于斑块消退的依泽替米贝的其他潜在“多效性”包括：
- 与炎症和/或氧化应激相关的基因调节
- 单核细胞和/或巨噬细胞分化的抑制作用
- 平滑肌细胞增殖的抑制作用
“此外，依泽替米贝可抑制血小板聚集和活化，似乎可减少胆固醇结晶，调节动脉粥样硬化斑块组成，而胆固醇结晶与发炎激活、斑块生长和脆性有联系。”评论文章的作者们还说，“依泽替米贝和他汀类药物可能对胆固醇结晶具有累加效应。”
来源：
1.Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al.Impact of dual lipid-lowering
strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in
patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized
controlled PRECISE-IVUS trial.J Am Coll
Cardiol.2015;66:495-507.
2.Crea F, Niccoli G. Ezetimibe and plaque regression: cholesterol
lowering or pleiotropic effects [editorial]?J
Am Coll Cardiol.2015;66:508-510.
信息披露：
- 这项研究是由日本教育、科学和文化省资助。
- Tsujita医生、Crea医生和Niccoli医生反映，无相关利益冲突。
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L.A. McKeown is a Senior Medical Journalist for TCTMD, the Section Editor of CV Team Forum, and Senior Medical…
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