2015 年 3 月 16 日先行发布在《美国医学协会杂志》在线版的一项大规模临床试验表明，在接受直接 PCI 的急性心梗患者中，与采用肝素加或不加替罗非班相比，比伐卢定可减少出血，但不会增加缺血事件。重要的一点是，在术后持续使用直接凝血酶抑制剂数小时与急性支架血栓形成的发生率上升无关。

BRIGHT 研究的结果最初于 2014 年 9 月的经导管心血管治疗科学研讨会上发表。

沈阳军区总医院（中国沈阳）的 Yaling Han, MD, PhD 领导研究人员对 2012 年 8 月 22 日到 2013 年 6 月 25 日期间在中国 82 所医院接受直接 PCI 的 2,194 例急性心梗患者（大部分为 STEMI）进行了研究。患者随机分组如下：

比伐卢定（中国广东省深圳信立泰药业）加术后输注 (n = 735)

单纯肝素推注 (n = 729)

或者肝素加替罗非班，且 PCI 术后输注替罗非班 (n = 730)

血管造影前在导管室输注研究药物。比伐卢定以 0.75 mg/kg 推注，之后以 1.75 mg/kg/h 输注，中位时间 3 小时；之后 15.6% 患者遵医嘱减量输注 (0.2 mg/kg/h)，中位时间 400 分钟。单纯肝素组按照指南推注 100 U/kg 的剂量。肝素加替罗非班组推注 60-U/kg 肝素和 10-µg/kg 替罗非班，之后以 0.15 µg/kg/min 输注替罗非班 18 到 36 小时。

如果推注后活化凝血时间低于 200 秒，则再加用肝素。比伐卢定组有 4.4% 患者、单纯肝素组有 5.6% 患者在无复流或其他血栓并发症的情况下补救性使用替罗非班。

各组基线特征、治疗和手术均良好配对（平均年龄约 58 岁，约 82% 为男性）。78.5% 患者采用桡动脉入路，98.6% 患者接受了 PCI，大部分接受了 DES。

出血发生率的减少程度有差异

主要终点为 30 天净不良临床事件（NACE；定义为 MACCE [全因死亡、再梗死、因缺血导致的 TVR，或卒中] 或者任意 BARC 出血）。

30 天时，比伐卢定组的 NACE 风险比单纯肝素组 (RR 0.67; 95% CI 0.50-0.90) 和肝素加替罗非班组 (RR 0.52; 95% CI 0.39-0.69) 都低。各组 MACCE 及其各子项均无差异。重要的一点是，大约有 96% 的患者接受了支架，而 3 组间这些患者的急性和 30 天支架血栓形成发生率都相近。

与肝素加或不加替罗非班相比，比伐卢定减少了所有出血 (P < .001) 事件以及重大出血和需要医疗干预的出血事件率。该药物组也显示出继发性血小板减少发生率较低的趋势（P = .07；表 1）。

表 1。30 天结局

各个预设亚组的 NACE 减少情况均一致，但比伐卢定对无事件生存的效果在女性患者、肌酐清除率 ≤ 60 mL/min 的患者以及出血风险较高的患者（CRUSADE 评分 > 30）中更为明显。

到第 1 年时，比伐卢定在 NACE 方面仍然比肝素加或不加替罗非班有优势，前者出血率低，各治疗组间 MACCE 率和支架血栓形成率也相近。

STEMI 亚组的结果也一致。总体而言，急性心梗类型（STEMI 和 NSTEMI）与比伐卢定对 30 天 NACE、MACCE 或出血率方面的相对收益之间并无相互影响。

有力反驳了 HEAT 研究

布莱根妇女医院（马萨诸塞州波士顿）的 Deepak L. Bhatt, MD, MPH 在接受 TCTMD 电话采访时表示，最近的 HEAT-PPCI 试验认为比伐卢定与肝素相比并无优势，在介入医学界激起了强烈争论。他表示：“在此背景下，BRIGHT 试验及其出血率降低的核心结果非常有用。”

Dr. Bhatt 表示，其中重要的一点是，BRIGHT 解决了之前研究提出的直接 PCI 后比伐卢定组急性支架血栓形成病例过多的担忧。术后输注的保护作用似乎可令增加的风险消失。

在给 TCTMD 的电子邮件中，BRIGHT 共同作者、哥伦比亚大学医学中心（纽约）的 Gregg W. Stone, MD 指出，BRIGHT 和 EUROMAX 都观察到 3 到 4 小时输注能够抑制支架内血栓形成。虽然该策略尚未以随机方式进行测试，“但因为两研究中该治疗方法与单纯肝素和肝素加糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂相比仍然可显著降低出血率，我确信它应该会成为新的治疗标准。”

成本可能构成障碍

不过 Dr. Bhatt 表示，持续输注药物导致的成本增加是个重要问题。他认为需要根据美国医疗系统的现状来分析该治疗的成本效益，尤其是因为现在肝素非常便宜，而且替罗非班价格也已有显著下降。但是，他也补充道，如果确定该治疗能够降低死亡率，就不太有必要去纠结成本问题了。

Dr. Stone 认为“支架血栓是严重的并发症，因此大部分从业医生都会认为该治疗的代价是值得的。此外，由于支架血栓事件的治疗也很昂贵，采用这一治疗实际上也能挽回部分成本。”

在随后的评论中，布莱根妇女医院的 Matthew A. Cavender, MD, MPH 和 David P. Faxon, MD 表示支持 STEMI 患者使用比伐卢定的“最强力证据”是 HORIZONS-AMI 试验中发现的死亡率降低结果，但是“汇总所有比较肝素和比伐卢定的试验（包括 BRIGHT）后，并未发现出血和死亡率降低之间存在关系。”

Dr. Stone 同意“降低死亡率胜过一切”，但反对称，最大规模试验 HORIZONS-AMI 和现在的 MATRIX 都发现了该药物有改善生存率的益处，而“这两项研究是诸多研究中唯一有可能观察到该差异的。”后一项试验的抗凝血酶部分在 2015 年 3 月 16 日发表于美国心脏病学会/i2 科学会议上，结果表明与肝素相比，比伐卢定降低了出血率和死亡率，包括心血管死亡。但是，两者 NACE 和 MACE 率则相当。

此外，Dr. Stone 指出，几乎所有更小规模的试验都发现比伐卢定能减少 ACS 患者的心源性死亡人数。

MATRIX 能否推翻对比伐卢定的质疑？

Dr. Bhatt 表示，虽然 HEAT-PPCI 是单中心研究，但它却对医生实践产生了影响，而这很大程度上是因为它支持的是一种更经济的抗凝治疗方法。他指出，采用桡动脉入路的术者尤其喜欢使用肝素，他们通常在血管造影时低剂量给药，然后可能直接在 PCI 时继续使用该药物。

鉴于出血和缺血之间的利弊权衡，Dr.Cavender 和 Faxon 认为抗凝疗法应该根据各患者的风险特征来选择。

最后，Dr. Bhatt 表示，如果不考虑成本因素，那么 MATRIX 的结论很明确：没有理由不常规应用比伐卢定。不过，他补充道，目前关键是还不清楚医疗系统能否容忍术后输注药物所带来的成本上升。

Dr. Bhatt 表示：“如果成本过高，那么只能较有选择性地为出血风险明确的患者给药，例如，BMI 值偏低且有肾功能不全的老年女性患者。但是，如果价格上有竞争力，特别是与糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂相比有竞争力的话，那么我认为该药物将会在全美广泛使用。”

Dr. Stone 对比伐卢定的前景更为乐观。他断定：“当 MATRIX 和 BRIGHT 数据广为人知以后，比伐卢定肯定会成为 STEMI 以及 NSTEMI 患者的标准治疗，即使是很有成本意识的地区也不例外。不过在美国以外地区，该治疗可能只能留给出血风险较高的患者使用。”

注：Dr. Stone 是美国心血管研究基金会的教职人员，该基金会拥有并经营 TCTMD。

来源：

1.Han Y, Guo J, Zheng Y, et al.Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial.JAMA.2015;Epub ahead of print.

2.Cavender MA, Faxon DP.Can BRIGHT restore the glow of bivalirudin [editorial]?JAMA.2015;Epub ahead of print.

披露：

本研究获得沈阳军区总医院的常规研究基金、中国政府的营利性基金以及信立泰药业的研究基金的支持。

Dr.Han 和 Dr. Faxon 自述与该研究无相关利益冲突。

Dr. Stone 自述其担任多家制药及设备公司和顾问，并持有 Biostar 家族基金、Caliber、Embrella、Guided Delivery Systems、MedFocus 家族基金、Micardia 和 VNT 的股权。

Dr. Cavender 自述其从 AstraZeneca 和 Merck 获得咨询费。

Dr. Bhatt 自述其从 Amarin、AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Eisai、Ethicon、Medtronic、Sanofi-Aventis 和 The Medicines Company 获得研究经费。

相关报道：

• BRIGHT: Prolonged Bivalirudin Results in Comparable Stent Thrombosis, Reduced Bleeding vs. Heparin
• HEAT-PPCI Published: Discrepant Finding of Heparin’s Superiority over Bivalirudin in Primary PCI Still Puzzles
• MATRIX Provides Support for Radial Access, Mixed Results for Bivalirudin