达比加群带来的大出血风险更高，颅内出血风险更低
根据先于在《美国医学会杂志——内科学》(JAMA Internal Medicine) 上刊登而于2014年11月3日在线发布的一项研究，在患有非瓣膜性心房颤动 (A-fib) 的医疗保险 (Medicare) 投保人中，达比加群与高于华法林的大出血和胃肠出血风险有联系，这个发现在所有高危亚组中，都是一致的。但是，在采用达比加群时，颅内出血风险降低。
“在有更多证据前，对高危患者开出达比加群时要小心，”匹兹堡大学（美国宾夕法尼亚州匹兹堡市）的哲学博士Yuting Zhang和同事们写道， “我们的研究还表明，使用上市后的真实数据，比较较新和传统药物的安全状况十分重要。”
研究员们使用具有全国代表性的5%的医疗保险投保人样本的药房和医疗报销资料，开展了回顾性的队列研究。该分析包含的患者在从2010年10月——当月美国食品药品管理局根据RE-LY试验结果，批准了达比加群 (Pradaxa; Boehringer Ingelheim) 的使用——至2011年10月期间被新诊断出房颤，他们在确诊后60天内，开始接受达比加群 (n = 1302) 或华法林 (n = 8102) 治疗。达比加群使用者的平均随访期为177天，华法林使用者为228天。
在用反向倾向性评分加权进行人口统计和临床特征加权后，采用达比加群时的多数类型的出血风险均高于采用华法林时的情况。但是，采用达比加群时，颅内出血、流鼻血和其他未指明的出血风险均更低（表1）。
表1. 调整后的出血风险
|
华法林 (n = 8,102) |
达比加群 (n = 1,302) |
HR (95% CI) |
任何出血 |
26.5% |
32.7% |
1.30 (1.20-1.41) |
大出血 |
5.9% |
9.0% |
1.58 (1.36-1.83) |
颅内出血 |
1.8% |
0.6% |
0.32 (0.20-0.50) |
胃肠道出血 |
10.0% |
17.4% |
1.85 (1.64-2.07) |
血尿 |
8.8% |
12.0% |
1.41 (1.21-1.64) |
阴道出血 |
0.3% |
0.7% |
2.27 (1.32-3.90) |
关节血肿 |
0.2% |
0.5% |
2.78 (1.32-5.86) |
咳血 |
1.4% |
2.0% |
1.49 (1.04-2.14) |
流鼻血 |
3.1% |
2.0% |
0.65 (0.49-0.85) |
其他未指明的出血 |
5.9% |
4.4% |
0.74 (0.61-0.90) |
在4个高危亚组内——年龄超过75岁、黑人、慢性肾病 (CKD) 和有至少7种共存病的亚组，达比加群使用者的任何出血、大出血和胃肠道出血发生率均升高，尽管黑人和CKD亚组的大出血风险尤其高。
在亚组分析中，在黑人患者和75岁以下患者中，达比加群和华法林之间没有颅内出血风险的差别。
不同研究结果之间的冲突
已经有多项研究考查了达比加群的出血风险，其中第一项此类研究RE-LY试验表明，在达比加群和华法林之间，没有大出血差别。但是，RE-LY还发现，150-mg剂量的达比加群与更高的胃肠道出血和更低的颅内出血有联系。
在批准达比加群后，由于关于该药物的过量出血的报道，美国食品药品管理局对这个问题进行了评估。Zhang医生和同事们指出，该机构的初步研究的结论是，相对于华法林，达比加群并不增加胃肠道出血或颅内出血，尽管该分析未进行患者特征调整。
晚一些的一项元分析显示，达比加群与更高的胃肠道出血有联系，而丹麦的一项登记处研究表明，达比加群和华法林的大出血和胃肠道出血风险相似。
Zhang医生的研究增加了关于达比加群的出血风险的不一致的证据，但是自身也有局限性。它未解释与达比加群或华法林选择有关的未观察到的因素，其随访期时长不足以评估卒中风险和评估达比加群的风险-益处比，且缺乏实验室发现的有关详细信息。
达比加群的个别决策
Zhang医生和同事们写道，但是该研究还是具有实践意义，因为它强调，“医生在开出达比加群时要小心，尤其是在非洲裔美国人和有肾损伤的患者中。”
Zhang医生在接受电话采访时告诉TCTMD，但是该研究仅考查了故事的一个方面。她指出，医生需要在各个患者中，权衡达比加群的出血风险和卒中预防益处。
“达比加群的出血更多，尤其是胃肠道出血，但是颅内出血更少，”她说， “因此，在出血风险更高的患者中，临床医生在开出该药时，需要谨慎。可以从一个低剂量开始，并小心监看患者，然后增加剂量。”
在一篇配发的评论中，加州大学旧金山分校的医学博士、理硕士Rita F. Redberg说，这些发现“让我们担忧，因为达比加群的风险好像高于华法林，且明显高于美国药品食品管理局刚批准时表现出来的风险。”
她继续说，此外，“该研究还提醒我们，找到上市后的数据，找到充足的风险、益处数据，为患者提供准确的建议，十分重要。”
来源：
1. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang, Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2014;Epub ahead of print.
2. Redberg RF. The importance of postapproval data for dabigatran [editor’s note]. JAMA Intern Med. 2014;Epub ahead of print.
披露：
- 这项研究受到英国联邦基金会和健康研究与质量局的支持。
- Redberg医生和Zhang医生反映，无相关利益冲突。
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Todd Neale is the Associate News Editor for TCTMD and a Senior Medical Journalist. He got his start in journalism at …
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