根据先于在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）刊登而于2015年6月8日在线发布的一项II期研究，在患有慢性缺血性心力衰竭的患者中，心内膜注射DNA编码基质细胞衍生因子1（SDF-1）往往可减少心脏重构。尽管基因治疗未能达到主要疗效终点，但是在LVEF较低的患者中，观察到了明显的功能改善。

数据非常令人鼓舞，让人有充分的理由开展更大型的临床研究，“以确定在本研究中观察到的心脏结构和功能上的获益是否影响心衰住院的临床终点和死亡。”Summa心血管病研究所（美国俄亥俄州阿克伦）的医学博士Marc S. Penn和同事们说。

研究人员招募了最后一次心梗发作平均超过10年的93名缺血性心脏病患者（平均年龄65岁；男性约占89%）。这些患者全都在稳定地接收基于指南的医学治疗，且有一个植入式除颤器、不超过40%的LVEF、至少20年的《明尼苏达州在患心衰的情况下生活问卷》（MLHFQ）寿命和不超过400米的6分钟步行距离（6MWD）。参与者被随机分配，在16个地点通过螺旋输注导管（美国加利福尼亚州圣卡洛斯；BioCardia；Helix）接受心内膜注射15 mg（n = 32）或30 mg（n = 30）的质粒为基础的SDF-1（美国俄亥俄州克利夫兰；JVS-100；pSDF-1）或安慰剂（n = 31）。

两个组的基线特征非常匹配。平均左室射血分数为29%，左心室收缩末期容积（LVESV）为154mL，N端脑钠肽前体（NT-proBNP）为1120 pg/mL。

作者们说，在临床前研究中，表明趋化因子SDF-1可复原内源性干细胞，减少程序性细胞死亡，促进血管再生。在专有的JVS-100疗法中，它被编码在非病毒性DNA pSDF-1中，后者在超过2周的时间里，诱导在局部组织的表达。

Penn医生和同事们说，几乎所有接受了预定15次注射的患者（96%）中，总体传递“耐受良好”。各组的肌钙蛋白I有均有类似的短暂增加。4名患者出现小规模心包积液，1天后自行消除。传递后，没有患者经历血流动力学扰动或心律失常。在12个月的时间中，主要不良事件包括3人死亡，8人住院治疗心脏衰竭，11人接受室性心动过速治疗，和2个治疗组里的6例ACS事件。

研究组和对照组的改善情况相似

在4个月时，在两个治疗组内观察到6MWD和MLHFQ综合评分（主要终点）相对于基线时显著改善（P≤.001）。但由于安慰剂组获得了类似的益处，综合评分未实现相对于安慰剂的相对改善（P=0.89）。

12个月后，接受30mg 剂量SDF-1的患者表现出左室功能相对于对照组改善的趋势（delta LVEF -2%对比1.5%；P = 0.20）。

还按照低（＜26%）、中（26% - 31%）和高（≥32%）三组LVEF，分析了心肌反应。在12个月时，低类别中接受30-mg剂量pSDF-1的患者（n = 31）的LVEF相对于对照组增加。他们还表现出LVESV、每搏输出量和NTproBNP水平改善的趋势（表1）。

Table 1. 12个月时风险最高患者的心力衰竭参数变化： 30-mg pSDF-1对比安慰剂

事后分析表明，较年老和患糖尿病的患者对pSDF-1的反应性不低于其他患者。

“传递大量的靶基因来替代肝细胞，进行自体心脏修复的策略依据的是，目前认为干细胞受益的主要机制是旁分泌效应的领先假说。”作者们解释说。

为什么病情更严重的心脏的反应性更大

Penn 医生和同事们说，之所以决定按照LVEF功能水平分析结果，是因为早期的动物实验数据表明，在“心脏功能障碍更加明显的心脏中，pSDF-1的益处更大。”研究人员们说，此外，目前的结果表明，功能改善依赖于剂量，并且似乎可持续长达12个月，尽管pSDF-1表达相对短暂。

作者们写道，对病情更严重的心脏的更大响应，有几种可能的解释。先前的研究表明，在慢性缺血中，边缘区中的心肌细胞表达SDF-1受体，从而导致收缩降低。SDF-1的瞬态过度产生抑制受体的表达，有助于恢复收缩。此外，边缘区结构和功能的改善可导致全面左室重构。“有更大左室功能障碍的患者的受力心肌组织可能更大；因此，对SDF-1过度表达的明显反应更大。”他们解释说。

研究人员指出，重要的是，在本研究中观察到的左室重构程度在另一项研究中，与接受指南规定的药物治疗和再同步的患者在2年时的心力衰竭住院率和死亡率减少有联系。

最后，作者们说，从安全和重构数据（结合DNA载体的非病毒性）看，应该调查pSDF-1重复给药是否会带来更大的临床益处。

输送有多安全？

然而，在接受TCTMD电话采访时，西德斯-西奈医学中心（美国加利福尼亚州洛杉矶）的医学博士Eduardo Marbán对作者们的治疗“耐受良好”的描述提出了质疑。他说，肌钙蛋白I峰值（有一定的临床意义）和超过10%的ACS发病率（特别是在将近十年无心梗后）令人担忧。此外，4例心包积液可能是由穿孔造成的。

Marbán医生关心的另一个主要方面是注射量大，他说这相当于整个心室质量的大约10%和心肌梗死边缘区的大约40%，而这是不可扩张的。

关于疗效，他说这项研究是负面的。他说在1个LVEF组内观察到的1剂量益处没有说服力。“如果你观察足够多小样本的足够多亚组，你会发现起作用的东西。”他说，“没有迹象表明这种[效果]是真实的。”

Marbán医生承认，这项研究来源于“基于良好科学原理的精心和积极的转化努力。但尽管这种生物制剂本身可能是有价值的，但它是使用螺杆螺旋导管大量传输的，这可能增加了看到效果的难度。

“我不认为，在此研究的基础上，可以看出这一疗法的有着非常光明的转化潜力。”他总结道。

然而，根据Juventas最近的一篇新闻稿，JVS-100已获得FDA授予的快车道指示，FDA还批准了一项IIb期双盲、安慰剂对照的临床试验。这项研究叫做STOP-HF2，预计招募180名心力衰竭患者，他们的左室射血分数不高于35%，NTproBNP水平至少为500pg/mL，他们将相隔6个月接收2剂30-mg的JVS-100。

Chung ES, Miller L, Patel AN, et al. Changes in ventricular remodelling and clinical status during the year following a single administration of stromal cell-derived factor-1 non-viral gene therapy in chronic ischaemic heart failure patients: the STOP-HF randomized phase II trial. Eur Heart J. 2015;Epub ahead of print.

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