对氯吡格雷产生高血小板反应性的DES患者未出现死亡风险增高

根据2013年7月26日在线发布的一项大型多中心注册研究数据，在患者植入药物洗脱支架（DES）后，对氯吡格雷-非阿司匹林-的高血小板反应性能够独立预测1年内的支架内血栓与心肌梗死（MI）风险。该研究报告随后刊登在《柳叶刀》杂志上。 高反应性未见对死亡率造成影响，但是与临床相关出血形成负相关性。

该结果于2012年10月在佛罗里达州迈阿密海滩举行的年度经导管介入心血管治疗科学讨论会上首次公布。

针对ADAPT-DES（药物洗脱支架的双重抗血小板治疗评估）试验，由哥伦比亚大学医学中心（纽约州纽约市）医学博士Gregg W. Stone领导的研究人员前瞻性地在2008年1月至2010年9月期间，从美国及德国的11个医疗中心招募了共8,583位患者参与研究。所有患者都使用至少1种非试验用DES（64.5%为Xience V/Promus；雅培血管部门，加州圣克拉拉/Boston Scientific，马萨诸塞州内蒂克）成功完成PCI治疗，未发生并发症。

对于阿司匹林与氯吡格雷反应性的血小板功能测试在PCI术后约20小后使用VerifyNow试验进行（Accumetrics，加州圣迭哥）。 整体看来，42.7%的患者在截断值为208个血小板反应性单位（PRU）时，氯吡格雷血小板反应性偏高，而5.6%的患者对于阿司匹林的反应不良。 所有患者出院时给予一种噻吩吡啶类药物，主要是氯吡格雷（99.7%）。

临床相关出血的预防

随访至1年时，大部分患者每日使用噻吩吡啶类药物（82.1%）或阿司匹林（88.3%），从未中止。 有0.84%的患者出现支架内血栓（0.63%为肯定的，0.20%为可能），3.1%出现心肌梗死，6.2%出现具有临床意义的出血，死亡率为1.9%。

PRU>208的患者与PRU ≤ 208的患者相比，心肌梗死1年发生率更高。 此外，支架血栓与死亡率也相应增加，而主要出血事件有所减少（表1）。

表1 1年中未调整的事件发生率

在单变量分析中，1年全因死亡率在PRU>208的患者中有所增加。血小板反应性也与多个已知的死亡预测因子相关，包括年龄、糖尿病、之前的心肌梗死、ACS与贫血。

然而，经过倾向调整多变量分析，PRU>208不再与死亡率密切相关（调整后的HR 1.20；95% CI 0.85-1.70；P = 0.30）。

在阿司匹林高血小板反应性患者中（ARU > 550），未出现心肌梗死或死亡率增高，但是与严重出血呈现负相关性（HR 0.65；95% CI 0.43-0.99；P = 0.04）。 多变量分析显示，在1年随访期中，支架内血栓、心肌梗死与严重出血事件与全因死亡密切相关（P < 0.0001，全体患者）。

反应性与支架内血栓、心肌梗死风险之间的数据支持关联

根据研究作者所述，研究中的一些报告确认氯吡格雷的高血小板反应性与支架内血栓以及心肌梗死有关联，同时研究还指出了ADP-P2Y12途径对于DES后缺血性并发症的发生起到决定性作用。

Stone博士与同事写道：“此外，VerifyNow P2Y12 PRU与氯吡格雷的活性代谢物水平紧密相关，当前的报告验证了此床旁检测方法可以用来发现采用氯吡格雷治疗的植入药物洗脱支架患者中支架内血栓与心肌梗死风险增高者。 但是，他们还指出，大部分氯吡格雷高血小板反应性患者未出现上述并发症，而很多未来发生事件的患者却显示出低血小板反应性。

研究人员谈到，血小板反应性与死亡率之间缺少关联，“可能是存活患者的缺血性与出血并发症的抵消效应。”

此外，他们认为研究结果也显示“采用更强效的的抗血小板药物来克服氯吡格雷高血小板反应性，可能无法提高存活率，除非减少支架内血栓与心肌梗死的益处能与血小板抑制率过高后发生的对预后具有重要影响的潜在大出血分离”

细节隐藏问题

在随研究发布的一篇评论中，斯克利普斯应用科学研究所（位于加州拉荷亚）医学博士Matthew J. Price指出，股动脉入径用于95%的案例中，术中使用肝素的占42%。 此外，小于PRU截断值的患者的出血事件增加由腹股沟血肿与院外动脉入径出血造成，而缺血性事件的减少则随时间延长而积累。

他写道：“因此，在PCI治疗时使用包括桡动脉入径与比伐卢定抗凝在内的出血规避策略可以作为一项辅助手段，最大程度地获得强化抗血小板治疗时的净临床获益。”

根据Price博士所述，ADAPT-DES试验显示，具有可检测的氯吡格雷受益的患者与未发现获益的患者相比并发症风险更低。因此如果单纯根据事件发生率评价，价格更昂贵的新型药物减少缺血事件的绝对优势在氯吡格雷不获益的患者中有所减弱，而且有可能出现更加危险的出血。

注： Stone博士及若干联合作者是心血管研究基金会的研究人员，该组织拥有并运营TCTMD。

资料来源：

1. Stone GW、Witzenbichler B、Weisz G等， “冠状动脉植入药物洗脱支架后的血小板反应性和临床结果（ADAPT-DES）： 一项前瞻性、多中心、随机试验”，《柳叶刀》杂志，2013年；在线发表。

2. Price MJ， “冠脉支架术后的血小板反应性”，《柳叶刀》杂志，2013年；在线发表。

声明：

• ，并从Abbott Vascular、Accumetrics、Biosensors、Boston Scientific、Cordis、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、Medtronic、The Medicines Company与Volcano获得研究拨款。
• Stone博士报告出任多家制药公司的顾问，从Edwards与Vascular Solutions获得酬金，并持有多家公司的股票或股票期权。Price博士称出任Accumetrics、AstraZeneca、Boston Scientific、Daiichi Sankyo/Eli Lilly & Co、Janssen Pharmaceuticals、Medicure、Medtronic、Terumo、St Jude、The Medicines Company与WL Gore的顾问；同时担任AstraZeneca与Daiichi Sankyo/Eli Lilly & Co.的讲者。

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