FDA 的前职员表示，各抗血栓试验的缺失数据使得药物作用蒙上疑云

一项新的分析表明，已发表的众多口服抗血栓药物试验的“失访”率远远低于近期 FDA 审查中发现的差距。据本研究作者称，在许多病例中，FDA 文件中公布的比例超过这些试验中主要终点的绝对差额，使得人们对真实的药物作用产生质疑。

由 FDA 的药物评估及研究中心的前任医疗组组长 Thomas Marciniak, MD 带领的作者们今日于《美国医学会杂志—内科》在线版今日发表了一篇研究文章，并写道其中对 FDA 和研究的数据进行的比较应能敦促监管机构认真对待未完成随访，正如他们将 P 值视为“对试验结果可靠性的重大预测”一样。 

在与 TCTMD 的交谈中，该文章的资深作者、约翰·霍普金斯大学（马里兰州巴尔的摩）的 Victor Serebruany, MD 简洁地表达了其观点。他表示：“医学文献中发表的所有这些光鲜的论文与现实之间存在巨大的差距。首要的是，失访患者的 [数量] 远高于这些试验中所报告的全部获益者人数。”

Marciniak 在与 TCTMD 交流时更是直言不讳地表示：“我真心认为这很糟糕。在评判一项实验是否成功时，我们受制于 P 值，但是只有在数据是准确而完整的前提下，P 值才是准确的。如果你的数据较为粗糙，那么我不会在意 P 值的问题，我认为该试验的不确定性更大。”

失访的患者

在 2014 年 12 月从 FDA 退休前，Marciniak 发布了针对依度沙班的新药申请的独立附录，对 23 项抗血栓药物试验的癌症风险进行了讨论。其中，他还将此次审查内容附在其分析中涵盖的所有已获批药物上。在这一过程中，他将每项研究定义的最早末次随访日期与每例患者末次联系并确定终点（不仅仅是生命体征）的日期进行了比较。在 Marciniak 的分析以及该研究文章中，如果末次联系日期发生在研究中所定义的最早末次随访日期之前，则患者随访被视为“未完成”。 

在该分析中，Marciniak 及其同事从 Marciniak 2014 年癌症风险审查所考核的 23 项研究中的 21 项获得已完成随访的数字，对其进行汇总，并将其与科学文献（Marciniak 原始审查中的 2 项试验因因未包含已发表随访而被排除在外）中的随访数字进行了比较。药物包括了新型口服抗凝剂和抗血小板药物，一些较早的试验中还包括氯吡格雷，患者总共有 270,089 例，随访持续时间中位数为 20 个月。

根据科学文献中的数字，已发表的平均失访率仅为 0.4%，在 SPS3 实验中上升至高达 2%，而在 ENGAGE 中下降低至 0.005%。

与此相反，原始的 Marciniak 分析中 21 项试验的平均未完成随访率为 12%，分布从 2% 到 23% 不等，已发表的和 FDA 计算的比例之间无相关性，与各研究的停药率也没有相关性。

作者写道：“虽然已发表失访率通常低于终点发生率之差，但 FDA 计算的失访率大幅高于后者差额。”

值得注意的是，患者失访越来越引起负责审查药物审批的专家注意。在今天的研究文章中，作者指出，负责审查 ATLAS 试验数据的并支持利伐沙班的 ACS 适应征的 FDA 咨询委员会最终却建议反对扩大适应征。这在很大程度上是由于委员会接受了 Marciniak 的审查意见，它表明已发表论文中的失访率为 0.3%，而 FDA 计算的失访率为 20%。FDA 从未批准 ACS 适应征。

“莎士比亚戏剧”

Serebruany 表示：“有 2 个数字是所有试验都报告了的。一个...是停药率，通常所有论文均披露了该数字。另一个，我称其为‘莎士比亚戏剧’，与所谓‘失访率’有关。”他认为，虽然这一术语可以涵盖未现身随访、不回电话、亲属劝其退出或出于各种原因无法取得联系的患者，但各项研究对其的解读未必一致。

他强调道：“这里存在一个文字游戏，因为 [与试验已获取的数据相比]，仍有许多更多的患者尚未获得与试验相关的最终结局数据，因此对于这一现象的更好称谓应是‘不愿完成’。”

Serebruany 的理论是，被视为失访的患者可为急需获得研究结果的赞助商提供大量患者终点，便于其决定朝一个方向或另一个方向推进研究，这方向既有可能是停药，也有可能是更为简单地判定缺失。他说：“这就像裁判一样。如果你不需要它，你就不会使用它，但如果你需要应用一些创造性的裁判，那么你可以运用这个数据池。”

Serebruany 未对试验赞助商有意操纵抗血栓药物试验的研究结果发表意见，他说他没有证据。他说：“要证明存在这一意图，我需要非常确凿的证据。...我们目前所了解到的是，我们可以看到 [数字] 是可以被操纵的，但这并不是说数字就一定被操纵了。”

本研究文章并未就研究组的患者失访是否比对照组更常见给出数据，但是 Serebruany 表示，后来他们完成了分析，其中的数字明确显示研究组中的“失访”患者更多。他表示，他们将在未来几周内发表这些研究发现。   

寻求完整的数据   

加利福尼亚州斯坦福大学的 Robert Harrington, MD 曾担任 Marciniak 等人的分析中所引述的多个药物试验的高级研究人员，还曾担任杜克大学临床研究所 (DCRI) 的主任，该机构曾是一系列研究的协调中心，他为 TCTMD 评论了该研究文章。

他称：“FDA 以及试验研究人员一直在与此问题进行斗争。在我们进行大规模试验来研究逐步改善的过程中，我们获得了与尽可能多的患者相关的尽可能多的数据，这一点尤为重要。多年以来，由于我们在临床研究中对患者隐私的定义逐渐多样化，因而尽管花费了大量精力，要获得这些试验所需的全部数据仍变得越发困难。”

不过，Harrington 却对暗示研究人员或主办方可能在利用这种情况来操纵试验结果的含蓄批评持反对意见。他强调称：“如果 [研究文章的作者] 正在试图从中制造某种阴谋论，声称有人决定要或不要随访哪些患者，那么我认为这一说法绝对荒谬。”  

Harrington 说道，所有 DCRI 监督的研究他都在场，并指出，所有的数据均以设盲的方式进行收集和裁定。他表示：“因此，我承认这是一个重要的课题，[而且] 要收集这些信息非常困难，但是，它并非要隐瞒这些研究结果的全球阴谋。...如果 Serebruany 和 Marciniak 想了解这其中的难度，他们应该尝试进行试验。”  

“缺失”引发诸多问题   

Marciniak 供职于该机构的数年间，他因直言不讳地批评众多待审批研究药物以及鼓励 FDA 使用黑框警告而赢得了声誉，而最有名的是，他长期主张糖尿病药物罗格列酮以及血管紧张素受体阻滞剂致癌。近年来，Marciniak 曾多次警告称其观察到，在美国，为支持新型药物获得审批而开展的关键试验的最终数据集中存在“缺失”增多的趋势。

然而，值得注意的是，CDER 发布的一项备忘录明确指出，Marciniak 的 2014 年癌症风险审查包含一些“不同寻常的特点”，其中最主要的是它被添加到一系列早已获得审批的药物。其他还包括，Marciniak 从未被指派开展审查；审查跨越多个药理学类别，而非特定用途；审查是独立进行的，没有与其他专家（包括统计学家或药理学家）进行合作或咨询；在定稿和提交前，也无高级管理人员参与或了解 Marciniak 的审查。

在被问及此事时，Marciniak 告诉 TCTMD，他的上司几乎已经见怪不怪了，因为不论被要求与否，他已对正在经历监管流程的“大多数其他”药物进行了自己的审查。此外，FDA 审查了依杜沙班（Marciniak 的抗血栓药物附于其后）后的某个时刻，FDA 网站上的所有临床前审查均“神秘消失”，在 2015 年早期公布了这一情况。当几个月后 Marciniak 的分析又重新出现时，它被附加到了伊伐布雷定的新药申请中。他说，他被告知，他们将他的分析移除后进行了修订，然后重新发布。 

TCTMD 联系了 FDA 新闻办公室，但该办公室拒绝就《美国医学会杂志》上刊载的研究文章一事接受采访，称其不对特定研究发表意见，即便在目前的情况下对 FDA 内部审议的透明度特别提出了质疑。

1.Marciniak T, Cherepanov V, Golukhova E, et al.Drug discontinuation and follow-up rates in oral antithrombotic trials.JAMA Internal Med.2016;Epub ahead of print.  
2.Marciniak TA.Antiplatelet and anticoagulant drugs: cancer risks.Appended to:Indication statement proposed for the ivabradine label.Application number:206143Orig1s000 Medical Review(s).Center for Drug Evaluation and Research.December 2014;62-63, 72-73, 76, 81-82.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/206143Orig1s000MedR.pdf.Accessed:January 11, 2016. 

披露：

• Marciniak 和 Serebruany 自述与本研究无相关利益冲突。
• Harrington 最近披露其获得 AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Daiichi Sankyo、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Johnson & Johnson、Merck、Portola、Regado、Sanofi 和 The Medicines Company 提供的研究经费，还担任 Bristol-Myers Squibb、Gilead、Johnson & Johnson、Merck 和 Sanofi 的顾问/咨询委员会成员。 

相关报道：

• Rivaroxaban Added to Dual Antiplatelet Therapy Cuts Stent Thrombosis in ACS Patients
• Meta-analysis Looks at Novel Anticoagulants Plus Dual Therapy in ACS Patients