患者级的集合分析表明，可以在直接PCI中使用比伐卢定

根据在2015年1月6/13日的《美国心脏病学会会刊》（Journal of the American College of Cardiology）上刊登的2项试验的患者级分析，在接受直接PCI的 STEMI患者中，与糖蛋白IIb/IIIa抑制剂 (GPI) 相比，采用比伐卢定进行抗凝血可降低心脏病死亡率和出血发生率，但这样做的代价是会增加急性支架内血栓形成发生率。

 

作者们称，研究的结果支持在这种情况下使用比伐卢定（The Medicines Company，Angiomax），“这与血管穿刺部位、P2Y12抑制剂选择和药物启用及停药的时间安排无关。”

 

哥伦比亚大学医疗中心（美国纽约）的医学博士Gregg W. Stone带领研究人员，集中分析了在HORIZONS-AMI或EUROMAX多中心、国际试验中登记的5800名患者。这些患者被随机分配，以接受联合或不联合GPI的普通肝素（60 IU/kg静脉推注）或依诺肝素（0.5 mg/kg静脉推注）(n = 2911) 或比伐卢定（0.75 mg/kg静脉推注，接着给予0.25或1.75 mg/kg/h；n = 2889）。比伐卢定组内8.8%的人使用了GPI，肝素组内使用GPI的人占84.8%。在18.1%的患者中，将普拉格雷或替卡格雷用作负荷剂量，在20.5%患者中，将其用作维持剂量。

 

在各治疗组之间，基线特征很平衡。患者平均年龄为60.6岁。大约四分之一的患者为女性，73.3%的患者在欧洲登记。在21.3%的患者中使用了经桡动脉入路，DES PCI是使用得最多的管理策略，占91.1%。

 

比伐卢定的优势

 

与肝素相比，比伐卢定与更低的30天心脏病死亡率但更高的急性支架内血栓形成率有联系。此外，非CABG大出血和血小板减少症也发生了下降。在采用比伐卢定的情况下，净不良临床事件数量（MACE或方案定义的非CABG大出血）下降（表1）。

 

表1. 30天结果： 比伐卢定对比肝素加GPI

 

这2项研究的任何主要临床终点均无差异性。此外，在多个预先制定的亚组内，所有30天结果均是一致的。

 

EUROMAX改变了游戏

 

“急性支架内血栓形成发生率在突然中断比伐卢定输注后的前4[小时]内发生，其可能的原因是比伐卢定停药后的残余凝血酶活性和/或二磷酸腺苷诱导血小板聚集的抑制作用不足，而后者的原因是，对氯吡格雷的反应的作用开始缓慢和内在不一致性，”Stone医生和同事们写道， “此外，在24[小时]后，在接受肝素 + GPI治疗的患者中，支架内血栓形成更常见，这体现了GPI输注中断后的加快现象。” 他们说，因此，在30天时或在1年或3年时，各治疗组之间的支架内血栓形成发生率并无差别。

 

作者们指出，EUROMAX采纳了但HORIZONS-AMI未采纳多项治疗成果，“这可能会影响直接PCI期间比伐卢定的安全性和疗效之间的取舍。” 这些治疗成果包括：

作用更快、更有效的P2Y12抑制剂普拉格雷和替卡格雷的使用

延长比伐卢定输注的例行使用

随机化前未使用肝素，而在HORIZONS-AMI中，使用率超过三分之二

桡动脉入路使用得越来越频繁

 

但是，关于较新的P2Y12抑制剂，Stone医生和同事们写道，“可能坎格雷洛……带来的益处更大。” 此外，他们还说，“由于在EUROMAX中，未给予术前肝素，所以对于早期接受强力二磷酸腺苷拮抗剂或仅在该试验中使用的其他手术的患者，我们不能排除这种做法的益处。”

 

作者们称，最后，由于比伐卢定对出血的影响独立于穿刺部位，这还表明，“PCI的大多数大出血性并发症与穿刺部位无关。”

 

总之，他们指出，该研究可能被降级了，“以便阐明低频率安全事件（或小亚组）之间的细小差别，并且研究专用的定义的使用（可能会略有差别，例如再梗死），使得结果更不准确…… 为了进一步评估比伐卢定的耐用性和晚期益处，需要对EUROMAX进行更长期的随访。”

 

评论文章指出了多个问题

 

Cedars-Sinai医疗中心（美国加州旧金山）的医学博士Sanjay Kaul在一篇配发的评论文章中，对这些结论的合理性提出了质疑。

 

他指出，患者级数据的使用，“就是一个长处，[因为这样，]……就能评估研究的质量和加入元分析的合格性，从而实现了研究结果的确认（尤其是事件出现时间方面的结果），促进了各亚组内治疗效果一致性的评估。”

 

Kaul医生称，因为EUROMAX并未表明比伐卢定会减少出血，“因此死亡率是否真正降低的确定性大打折扣，”并且与HORIZONS-AMI不同，EUROMAX并未具体表明TIMI大出血减少了。他总结说，因此，“将结果汇总会产生……这2项试验间的治疗效果一致的误导性推导。”

 

Kaul医生写道，“其次，对复合疗效（缺血性）和安全（出血）结果、净临床不良事件 (NACE) 的非传统用法使得两项试验的结果均对比伐卢定更加有利。”他还说，REPLACE-2和ACUITY试验也使用了具有类似“误导性”的结果，“在这两项试验中，大出血事件的差别……超过了心梗的差别，……从而产生了有利于比伐卢定的四倍NACE复合终点。”

 

“新的去”

 

他还说，有些人主张，在HORIZONS-AMI中观察到的比伐卢定的心脏病死亡率减低作用足以支持在PCI期间使用比伐卢定。“但是，其可靠性值得怀疑；因为它并不是预先指定的终点，因此不具有比较效力…… 此外，比伐卢定可能借以产生死亡率益处的两种机理（生物标志物确定的或[MRI]确定的梗死面积或[LVEF]）并无不同。”

 

Kaul医生总结说，他承认比伐卢定有一些切实的益处，但是他强调，其费用高，“却没有明显的疗效或重大安全优势。”

“按理，需要一项精心设计的新的试验才能排除难题，判定不确定性，”他写道， “在此之前，就像好酒绝不会过时一样，到了让新的（比伐卢定）出局，让旧的入局（肝素单药疗法联合急救性GPI）的时候了。”

注：Stone医生和研究的多位联合作者是拥有和运营TCTMD的心血管研究基金的成员。

 

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来源：

1. Stone GW, Mehran R, Goldstein P, et al. Bivalirudin versus heparin with or without glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention: pooled patient-level analysis from the HORIZONS-AMI and EUROMAX trials. J Am Coll Cardiol. 2015;65:27-38.

2. Kaul S. Choice of optimal anticoagulant to support primary PCI: out with the new, in with the old [editorial]. J Am Coll Cardiol. 2015;65:39-42.

披露：

• HORIZONS-AMI由心血管研究基金会主办，由Boston Scientific和The Medicines Company提供无限制捐赠支持。
• EUROMAX和当前研究的一部分由The Medicines Company资助。
• Stone医生反映，他为AstraZeneca、Boston Scientific、Eli Lilly/Daiichi Sankyo和Medtronic提供咨询服务。
• Kaul医生反映，他担任The Medicines Company顾问。

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