2015 年 1 月发表于《循环：心血管质量和结局》的一项荟萃分析称，评估质子泵抑制剂（PPI，其中某些可能会妨碍氯吡格雷激活）在与双联抗血小板治疗 (DAPT) 一起使用时是否使心血管结局恶化的观察研究和 RCT 得出了相互矛盾的结果。

研究人员称，鉴于建模和倾向得分匹配可能无法完全消除观察研究中可能存在的选择偏倚，因此仍需“结合对药效参数及其与临床结局的关联性的评估”开展进一步随机研究。

以杜克临床研究所（北卡罗来纳州达勒姆）的 Chiara Melloni, MD, MHS 为首的研究人员回顾了 1995 年至 2012 年 7 月间的医学文献，对记录不稳定型心绞痛或 NSTEMI 患者结局的 35 项研究进行了分析。5 项研究（4 项为 RCT，1 项为观察研究）评估了与单用 DAPT 相比，在 DAPT 中增加使用奥美拉唑或埃索美拉唑 (Nexium; AstraZeneca) 的作用，其余 30 项研究（均为观察研究）探讨了在接受 DAPT 的情形下 PPI 这一整类药物和不使用 PPI 组相比的作用。

证据大杂烩

所有结局均使用了随机效应模型以适应研究的异质性。对以 PPI 这一整类药物为对象的研究进行评估的荟萃分析均一致表明接受药物的患者的 1 年事件率较高，而对奥美拉唑和安慰剂进行评估的 RCT 数据则显示二者在缺血性结局方面没有差异。作者表示，大多数结局的证据效力较弱，而合并全因死亡率/非致死性心梗以及全因死亡率的证据效力为中等（表 1）。

表 1。第 1 年左右结局的研究结果汇总：PPI 组和不使用 PPI 组

^a 心血管死亡率、非致死性心梗或卒中。

^b 校正后 OR。

此外，4 项 RCT 中有 3 项发现使用奥美拉唑组在第 6 个月的上消化道出血事件比不使用 PPI 组更少，而 4 项观察研究对院内和长期消化道出血事件的研究结果均与此相反。考虑到两种研究类型的随访持续时间不同，因而未就该终点进行荟萃分析。尽管如此，研究人员称，总体而言存在中等效力的证据支持使用 PPI 可以减少消化道出血事件这一论断。

Dr. Melloni 和同事称，虽然他们已设法控制某些变量，但“未测得的混淆因素极有可能仍然存在，并且此分析中 PPI 这一整类药物的影响并无有力证据支持。”

他们指出，美国心脏病心脏协会/美国心脏病学会指南目前建议医生对正在使用氯吡格雷的患者开始或持续使用 PPI 的需求进行评估。该文献还阐述了药物并用的潜在风险和益处。

研究人员称：“我们的研究结果同样支持谨慎对待在 DAPT 治疗中使用 PPI。有必要开展进一步研究，最好是针对特定 PPI 药剂或者对人群进行配对的潜在倾向得分的其他 RCT，以探讨 PPI 的不利影响是否 [是由于] 患者人群的合并症、使用了特定 PPI 药剂或者氯吡格雷敏感度降低的遗传倾向所致。”

证据指向混淆因素

Geisinger Medical Center（宾夕法尼亚州丹维尔市）的 Peter B. Berger, MD 在分析的评论中称赞作者对评估证据质量所作出的努力。

他不仅认可作者的结论，即未测得的混淆因素也许可以解释 RCT 和观察研究结果之间的不一致，而且还引用了其他反驳 PPI 具有不良临床影响的“大量证据”：

之前已发现氯吡格雷和其他需要靠相同的酶激活的药物（如他汀类药物和钙离子通道阻滞剂）之间存在相互作用，而现在已公认这些并没有临床显著意义。

某些研究显示 PPI 的负面影响之大，使得药物不仅会抵消氯吡格雷的益处，而且实际上其本身就会引发血栓事件，而这几乎是不可能的。

几种具有增强血小板抑制效力的药物并没有减少血栓事件，这一事实应有助于减轻当测试表明血小板抑制减弱时的负面作用（血栓事件增加）的担忧。

焦点应集中于消化道出血事件

Dr. Berger 表示，人们对潜在相互作用闹得“不可开交”，却忘了随机研究结果表明 PPI 患者的消化道出血事件减少以及抗血小板治疗的中止变少。他指出，更应当考虑的是 PPI 与氯吡格雷的并用过于频繁，无论是单独并用、在 DAPT 中并用或是在使用抗凝剂的三联疗法中并用。

Brigham and Women’s Hospital（马萨诸塞州波士顿市）的 Deepak L. Bhatt, MD, MPH 在接受 TCTMD 的电话采访中称该评论的观点“一针见血”。他表示，该文献的真正价值在于提示人们需要减少心血管疾病患者的消化道出血，尤其是正在使用强效抗血栓药物的患者。

他补充称，尽管没有必要担心并用氯吡格雷和 PPI 的效果——至少按照标准剂量使用的时候不必担心——但问题在于如何最优化 PPI 对消化道出血事件的益处。这包括确定哪些患者应当参与预防性方案、参与多长时间，以及所使用的 PPI 的类型是否会有影响。

警告标签是否有用？

对某些 PPI 对于氯吡格雷代谢的不良影响的担忧促使 FDA 分别于 2009 年和 2011 年要求就使用奥美拉唑和埃索美拉唑添加标签警示。据 Dr. Bhatt 称，医生对此的担忧已在近几年有所减少。尽管如此，在没有费用顾虑且患者刚开始使用 PPI 的情况下，他仍建议避免使用这些特殊药剂。不过，他建议不要让已经在使用奥美拉唑或埃索美拉唑的患者改用其他 PPI。

Dr. Berger 在他的评论中进一步主张去除警告标签，他声称，这是因为由于未按处方领取氯吡格雷或 PPI 因而遭受损害的患者比因添加警示标签而获益的患者人数要多。

Dr. Bhatt 评价称，PPI 和氯吡格雷的情况再次证明从药物机制推断出临床效果可能会产生误导，他指出，氯吡格雷反应的绝大部分变化目前尚不明确。他表示，从遗传学到临床风险和药物相互作用等多种因素共同作用，但其中各个因素又独立起着非常小的作用。

1.Melloni C, Washam JB, Jones WS, et al.Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review.Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2015;Epub ahead of print.

2.Berger PB.Should proton pump inhibitors be withheld from patients taking clopidogrel?Issue that has been giving me heartburn [editorial]!Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2015;Epub ahead of print.

披露：

Dr. Melloni 自述与本研究无相关利益冲突。

Dr. Berger 自述其所属机构从其担任首席研究员的 Bristol-Meyers Squibb、Eli Lilly 和 Sanofi Aventis 获得研究经费。

Dr. Bhatt 自述从 AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Eisai 和 Sanofi-Aventis 获得研究资助。

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