双倍剂量的氯吡格雷可以解决“吸烟者悖论”：GRAVITAS 分析

对 GRAVITAS 试验的一项分析表明，吸烟且接受氯吡格雷治疗的人的血小板反应率持续显著低于不吸烟的人。

研究者除了确认所谓的吸烟者悖论（即吸烟者从氯吡格雷中获得的药效益处大于其同类不吸烟者）以外，还报告称在使用双倍剂量的氯吡格雷来治疗吸烟者和不吸烟者时，其血小板反应性基本消失。

首席研究员、俄亥俄州克利夫兰诊所的 Grant Reed, MD 说道，研究结果支持实施抗血小板治疗的个体化，因为每个人对氯吡格雷的反应都各不相同。他告诉 TCTMD：“临床实践以及目前大多数介入医生采用的做法，并没有针对具体情况制定专门的抗血小板治疗，而只是让每个人都接受氯吡格雷或者诸如普拉格雷或替卡格雷的某种新型 P2Y12 抑制剂。也许需要改变这种做法了。”

这项研究先行发表在 2016 年 2 月 23 日的《导管和心血管介入》在线版上。

常见现象

氯吡格雷的吸烟者悖论曾在几项研究中有所记载，大量报告表明，虽然吸烟对心血管健康有重大负面影响，但是与不吸烟者相比，吸烟者从治疗中获得的血小板抑制作用更大，高治疗反应率也更低。氯吡格雷是一种前体药物，经由细胞色素 CYP1A2 转化为其活性代谢物，该细胞色素是一种负责两步氧化反应中第一步的同功酶，而吸烟是已知的 CYP1A2 诱导剂。

一些临床试验曾暗示，氯吡格雷对吸烟者血小板的更好的抑制作用可能会转化为临床益处。

Reed 说：“针对吸烟者悖论的确切含义曾经存在一些争议。CLARITY-TIMI 28、CHARISMA、CURRENT-OASIS 等一些临床试验的亚组研究已经表明，吸烟患者似乎是氯吡格雷治疗的最大临床获益者。这并非表示每个人都应该开始吸烟，而是表示也许存在为患者量身定制抗血小板治疗的途径。也许不吸烟组才需要更为积极的抗血小板治疗。” 

研究人员在 GRAVITAS 的一项事后分析中研究了吸烟对氯吡格雷的抗血小板作用的影响。概括而言，该研究共包括 5,429 例在 PCI 术后接受了采用 VerifyNow 化验（Accriva Diagnostics 产品，前身为 Accumetrics） 的血小板功能检测的患者。在试验中，研究人员确定了 2,214 例患者有高度残留血小板反应性（定义为血小板反应性单位 (PRU) ≥ 230），并将它们随机分组，或接受标准剂量的氯吡格雷（75 毫克每天，无额外负荷剂量），或接受双倍剂量的氯吡格雷（150 毫克每天外加 600 毫克负荷剂量）。研究结果发表于 2011 年，表明与标准剂量相比，双倍剂量未能降低心血管死亡、心梗或支架血栓的风险。

在一项将所有患者按吸烟状况分层的最新分析中，Reed 及其同事发现，接受氯吡格雷治疗的吸烟者血小板反应性低于不吸烟者（吸烟者 PRU 中位数为 183，不吸烟者 PRU 中位数为 211；P < .001）。 

接下来，他们集中研究了这 2,214 例有高度残留血小板反应性的患者。在被随机分配至标准剂量氯吡格雷组的患者中，吸烟者在 30 天和 6 个月时的经治疗血小板反应性显著低于其同类不吸烟患者。相反，他们在对 GRAVITAS 的双倍剂量氯吡格雷组中的吸烟者和不吸烟者的经治疗血小板反应性进行分析之后，未观察到患者对治疗的反应有任何差异。

在 Reed 看来，分析结果表明，双倍剂量氯吡格雷对不吸烟者和吸烟者的治疗效果相同。  

Reed 说道：“根据研究设计，所有患者在基线时都有高度的经治疗血小板反应性，但是吸烟者往往 PRU 较低。随着时间推移，他们往往对治疗的反应优于标准剂量氯吡格雷组。...然而，如果给予双倍剂量的氯吡格雷，则 PRU 的差距消失。也就是说，双倍剂量的氯吡格雷足以让不吸烟者的治疗效果赶上吸烟组。”

Reed 说道，尽管他们的研究结果表明“一刀切的”抗血小板治疗可能并非是最好的方案，但是该分析仅探讨了对氯吡格雷的药理/药效反应，而没有探讨临床结局。他指出，GRAVITAS 的证明效力不足，其事件率大约只有试验研究者预期的一半。Reed 说：“问题在于，我们是否应当对不吸烟者使用更大剂量的氯吡格雷，或是使用普拉格雷或替卡格雷？它是否能改善患者结局？这是我们提出的问题，但遗憾的是我们没能回答它。”

所有证据均无争议 

Inova 心脏和血管研究所（马里兰州巴尔的摩）的 Paul Gurbel, MD 表示，GRAVITAS 分析的结果突显了吸烟者对氯吡格雷的反应更良好，这一结果与其他已发表的研究相一致，他指出，“证明吸烟能增强氯吡格雷的抗血小板效果的所有证据均无争议，至少针对 75 毫克剂量的效果没有争议。”

在 2012 年发表在《美国医学协会杂志》上的一篇观点中，Gurbel 及其同事对 CURE、CAPRIE 和 CREDO 等数项临床试验中的数据进行了分析，结果表明氯吡格雷加上阿司匹林的疗效胜过阿司匹林单药治疗仅见于吸烟者中。

Gurbel 对 TCTMD 表示：“不吸烟者中未出现治疗效果。”举个例子，一项称为 CAPRIE 的研究中检测了氯吡格雷和阿司匹林在治疗有缺血事件风险患者时的区别，结果表明不同吸烟状况可能存在显著的相互作用。他指出，在 CAPRIE 中氯吡格雷的治疗效果主要见于吸烟者中，例如有外周动脉疾病的患者。

他还提到 2013 年发表的 PARADOX 中自己的数据，表明吸烟者中氯吡格雷的活性代谢物更多。他说道，研究人员怀疑活性代谢产物的增加与 CYP1A2 活性的增加有关。Gurbel 还认为，吸烟者和不吸烟者的血栓生物学可能存在差异，吸烟者的血栓对 P2Y12 阻滞的反应更强烈。

至于 Reed 和同事观察到的“疗效持平”现象，Gurbel 表示该结果“很有意思”，他假设了双倍剂量可能会导致不吸烟者中氯吡格雷的活性代谢物有所增加。至于目前为不吸烟者开处双倍剂量氯吡格雷或是甚至开处普拉格雷和替卡格雷等更有效替代药物的做法，Gurbel 表示还需要对此进一步开展前瞻性研究。

来源：
Reed GW, Cannon CP, Waalen J, et al.Influence of smoking on the antiplatelet effect of clopidogrel differs according to clopidogrel dose: insights from the GRAVITAS trial.Catheter Cardiovasc Intv.2016;Epub ahead of print.

披露：

• Reed 自述与本研究无利益冲突。
• GRAVITAS 获得 Accumetrics 资助。

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