Vorapaxar可以防范意外缺血性卒中、支架内血栓形成

对于患有心梗或PAD且无脑血管病史的患者，将Vorapaxar添加到单重或双重抗血小板治疗中，会降低新发缺血性卒中的风险。对于患有病情稳定的动脉粥样硬化疾病和有冠状动脉支架植入史的患者，该药物还可以预防支架内血栓形成。这些发现来自TRA 2°P-TIMI试验的两项分析，在2014年12月9日的《美国心脏病学会会刊》（Journal of the American College of Cardiolog）上刊登。

 

这项涉及26449名患者的试验的主要结果 在2012年3月美国心脏病学会科学会议/i2科学会议上介绍并同时在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上刊登，表明蛋白酶活化受体 (PAR)-1 拮抗剂Vorapaxar (Zontivity; Merck, Sharp & Dohme) 相比于安慰剂，可降低已患血管疾病的患者心血管死亡、心梗或卒中风险。

 

但是，这种益处的代价是，颅内出血增加，在因为有卒中病史而符合试验条件的患者中尤其如此。因此，该药在获得美国食品药品管理局批准的同时，也收到了禁忌用于先前有卒中的患者的要求。

 

Vorapaxar可预防新的缺血性卒中

 

在2项新的分析中，布来根女子医院（美国马萨诸塞州波士顿）的医学博士、公共卫生硕士Marc P. Bonaca和同事们考查了20170名试验参与者的意外缺血性卒中及由此而产生的死亡，以及颅内出血。这些患者患有心梗或PAD，无脑血管病史，其中绝大多数人 (69%) 均在接受双重抗血小板疗法 (DAPT)。

 

在中位2.6年的随访中，Vorapaxar降低了第一次缺血性卒中风险（0.88%对比1.47%；HR 0.57；95% CI 0.43-0.75）；无论进入试验的患者是否有心梗或PAD病史，这种联系均存在。在有新的缺血性卒中的患者中，Vorapaxar并未增加出血转换或卒中后死亡风险。

 

Vorapaxar增加了出血卒中风险（0.17%对比0.06%；HR 2.79；95% CI 1.00-7.73），但因为出现这种结果的频率不高，因此它依然降低了任意卒中的风险（1.20%对比1.65%；HR 0.67；95% CI 0.52-0.87）。

 

无论是否辅之以噻吩吡啶，所有卒中及缺血性卒中的降低和颅内出血卒中的增加都是一致的。

 

至于功能性结果，在Vorapaxar和安慰剂组之间，没有缺血性卒中后的修改Rankin量表 (mRS) 评分差别。此外，Vorapaxar还降低了各种mRS类别的意外缺血性卒中风险。

 

支架内血栓形成随Vorapaxar的使用而降低

 

在另一分析中，Bonaca医生和同事们评估了在14491名试验参与者中，Vorapaxar对明确支架内血栓形成的影响。这些患者或在随机化前，有冠状动脉支架植入史，或在随访期内接受过支架。有DES的患者略低于一半 (47%)，83%的患者在接受DAPT，而在这些患者中，几乎所有病例中的噻吩吡啶都是氯吡格雷。

 

在中位2.5年的随访中，有152个明确支架内血栓形成病例；92%的病例在PCI后较晚（30天至1年）或非常晚（> 1年）出现。

 

与安慰剂相比，Vorapaxar降低了总风险（1.1%对比1.4%；HR 0.71；95% CI 0.51-0.98）。无论糖尿病、STEMI或卒中病史如何，也无论吸烟状态、DES使用、DAPT使用及持续时间、基于心梗或PAD的试验合格性、阿司匹林剂量和PCI后的时间是什么，这些发现都是一致的。具体而言，Vorapaxar将非常晚期的支架内血栓形成风险降低了35%（HR 0.65；95% CI 0.43-0.97）。

 

Vorapaxar还降低了支架亚组的试验主要终点发生率（心血管病死亡、心梗或卒中）(HR 0.83; 95% CI 0.74-0.93)，这主要是由心梗和缺血性卒中引起的。该药增加了GUSTO中度或严重出血 (HR 1.57; 95% CI 1.26-1.94)，但是并未影响颅内出血或致命出血风险，而这种风险的出现频率低。

 

“我们的发现提供了重要证据，表明PAR-1拮抗作用是降低晚期和非常晚期[支架内血栓形成]的可行目标，并且表明，在权衡Vorapaxar对每个患者的潜在益处与风险时，降低明确[支架内血栓形成]是Vorapaxar的一个应该得到考虑的抗血栓形成益处。

 

为什么Vorapaxar不能与卒中病史混合

 

在一篇配发的评论中，麦克马斯特大学（加拿大汉密尔顿）的医学博士Robert G. Hart和同事们专注于卒中分析，并说，“三重抗血小板治疗比双重抗血小板治疗更能降低缺血性卒中，这很诱人。这种结果带来了这种可能性：即便是有不同作用机理的两种抗血小板药物也能提供对出血性卒中的次优防护。”

 

他们还说，不过，因为这些发现来自一项亚组分析，还需要独立验证，“才能自信地将Vorapaxar添加到标准抗血小板药物疗法中予以推荐。”

 

评论作者们强调，Vorapaxar降低了未发生过卒中的患者的缺血性卒中风险，但是并未降低有此病史的患者的这种风险。他们说，最有可能的解释将围绕卒中类型展开。

 

“在一个先前腔隙性卒中发生率高的队列中，复发性卒中最有可能具有腔隙性机理。腔隙性缺血性卒中对双重抗血小板治疗的反应性可能很低，”Hart医生和同事们解释道， “在没有先前缺血性卒中或[短暂缺血发作]的患者（他们有动脉粥样硬化的临床显现）中，Vorapaxar对缺血性卒中起到了预防作用。这类卒中仅有少数为腔隙性的。”

 

“为了验证这种可能性，并更好地了解基础机理，需要关于腔隙性和非腔隙性缺血卒中比例的更多信息，”他们写道， “考虑到这种药物的出血风险，关于缺血性卒中亚型和有关风险因素的这类详细信息对于识别最能受益于Vorapaxar的患者非常重要。”

 

 

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来源：

1. Bonaca MP, Scirica, BM, Braunwald E, et al. New ischemic stroke and outcomes with vorapaxar versus placebo: results from the TRA 2°P-TIMI 50 trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2318-2326.

2. Bonaca MP, Scirica BM, Braunwald E, et al. Coronary stent thrombosis with vorapaxar versus placebo: results from the TRA 2°P-TIMI 50 trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2309-2317.

3. Hart RG, Halperin JL, Weitz JI, et al. Vorapaxar, combination antiplatelet therapy, and stroke [editorial]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2327-2329.

 

披露：

这些研究得到了Merck的捐赠支持。

TIMI研究组接收了Accumetrics、Amgen、AstraZeneca、Beckman Coulter、Bristol-Myers Squibb、CV Therapeutics、Daiichi Sankyo、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Integrated Therapeutics、Merck、Nanosphere、Novartis, Nuvelo、Ortho-Clinical Diagnostics、Pfizer, Roche Diagnostics、Sanofi, Sanofi-Synthelabo、Siemens Medical Solutions和Singulex的大力研究捐赠支持。

Bonaca医生反映，他接受美国全国心脏、肺和出血研究所的支持和AstraZeneca、Bayer、Merck和Roche Diagnostics的咨询费。

Hart医生反映，他担任Bayer Healthcare的顾问，并接受其研究资金。

 

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