误诊 NOAC 在日常实践中很常见，并对中风和出血有影响

新奥尔良——重新审视美国医生如何使用非维生素 K 拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）的研究显示，一些患者常常获得比标签建议的更高和更低的剂量。这个现象在患有严重肾脏疾病和老年人的患者中特别成问题，医生可能使用其他主观考虑来改变 NOAC 剂量，可能使他们的患者处于风险中。

上周在美国心脏协会科学会议上，美国明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所的姚晓霞教授介绍了这项分析。

“对于治疗慢性肾脏疾病（CKD）的心脏病学家和肾脏科医师来说，这种给药问题实际上有很多，因为我们要治疗很多复杂的轻度至重度 CKD 患者。”“有时患者很老，也体弱，但具有相对正常的 GFR 或肾功能。医生可能非常关注他们的出血风险，所以他们可能只是想要安全和开处方低剂量。而在另一端，有时我们看到肾功能较差的相对健康的患者，临床医生可能非常关注他们的卒中风险。所以用药要么就是过量，要么就是不足。”

Yao 的分析利用了 Optum Labs 索赔数据库，包括超过一百万私人投保美国人的药房信息，基于血液的实验室结果和社会人口学特征。研究总共包括 3,713 名使用阿哌沙班（Eliquis; Bristol-Myers Squibb）的患者、4,724 名使用达比加群（Pradaxa; Boehringer Ingelheim）的患者，以及 6,428 名使用利伐沙班（Xarelto; Janssen Pharmaceuticals）的患者肾功能的数据。

为探索过量和剂量不足，Yao 和同事遵循标签建议，即根据患者的肾功能来确定谁应该接受减少剂量：阿哌沙班的是肌酐 ≥1.5 mg/dL，达比加群的是估计肾小球滤过率 (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2，利伐沙班是 eGFR < 50 mL/min/1.73 m2。

他们发现 1,473 例（10％）的患者符合接受减少剂量的肾脏标准，但其中 43％ 接受了标准 NOAC 剂量。这种过量用药与较高的大出血风险相关，但不会减少中风的风险。“换句话说，过量与更差的安全性相关，而且没有带来益处，”Yao 说。

在没有减少剂量指征的剩余 13,392 例患者中，13.3％ 接受了较低剂量。这种减少的剂量与较高的中风风险相关，但在阿哌沙班治疗的患者中没有观察到大出血风险的差异。在这里，Yao 说，服用剂量不足与效果差相关，而且没有安全方面的好处。在达比加群或利伐沙班组中，在中风或出血量不足或过量的情况下均未观察到显着差异。

“我认为临床医生总是需要做的一件事是检查患者的肾功能，并确保在低 GFR 患者中剂量得到相应调整，”Yao 告诉 TCTMD。“这将解决过量问题。但对于剂量不足，我们只发现对阿哌沙班有显着的低剂量效应，所以我认为结论是，阿哌沙班实际上是一种安全的药物。对于那些不符合剂量减少标准的患者，我认为高剂量可能是安全和有效的，使用低剂量实际上可能会增加中风的比率。”

Freek Verheugt，MD（医学学术中心，阿姆斯特丹荷兰）对 TCTMD 表示他同意用阿哌沙班，“减少剂量会适得其反：产生更多的中风，但不会减少出血。所以你可能会说，阿哌沙班是唯一正确的 NOAC 用药，因为如果给予标准剂量，虽然可以减少中风，但却不利于出血改善。”

至于为什么达比加群和利伐沙班没有显示与阿哌沙班相同的显着差异，Yao 认为不同的因素可能对不同的药物起作用。在达比加群的情况下，中风或全身性栓塞的发生率以及出血遵循与在阿哌沙班治疗的患者中看到的类似的模式，并且缺乏统计学意义的原因可能仅仅是患者数量少。在美国，Yao 指出，医生没有获得在关键试验中测试的较低的 110 毫克剂量药物，而 FDA 争议性地批准了对肾指征患者采用未经测试的 75 毫克剂量。“相对较少的患者接受这种剂量，可能是因为临床医生认为 75 毫克剂量没有经过适当测试。”

这是 Verheugt 强烈支持的理论。他指出，在美国的剂量不足是“严重剂量不足，因为未测试过 75 毫克剂量的情况，”使得 Yao 的分析结果有点偏袒达比加群。

在利伐沙班治疗的患者中，Yao 和同事有不同的理论。尽管在美国的阿哌沙班和达比加群的肾剂量正好是标准剂量的一半，但利伐沙班的肾剂量是标准剂量的 75％。

“对于利伐沙班，我们看到的实际上是中风和出血的风险相同，所以我们有一个假设，因为我们使用的利伐沙班的低剂量是全剂量的 75％...也许对利伐沙班来说，剂量减少幅度没那么大，”因此不太可能导致许多药物过量或不足的问题。

然而，Mayo 研究人员的其他工作已经显示，利伐沙班的标准剂量在疗效方面等同于其他 NOAC，但可能与更多的出血相关。

这使得使用利伐沙班可能有更少的出血的可能性，如果像其它 NOAC 一样以 50％ 的标准强度的剂量可获得的话。“我们真的不知道，因为在现实世界中，我们实际上看到利伐沙班与高出血风险相关，所以可能 50％ 的标准剂量会很好。”事实上，Yao 说，在亚洲，80％ 至 90％ 的患者实际上服用更低的利伐沙班剂量，而不管其肾功能。

Verheugt 同意，指出“对于利伐沙班，剂量不足是没有害的，也没有帮助，也许‘剂量不足’实际上才是正确的剂量。

Verheugt 指出，NOAC 解毒剂的出现可能有助于 NOAC 剂量的至少一部分滥用，因为大部分剂量不足都是由于老年人、体弱患者出血风险的担忧导致的。然而目前，达比加群是唯一具有批准解毒剂的药剂，并且至少在美国，Verheugt 认为严重剂量不足导致中风风险增加是比剂量不足更大的问题。