发表在《新英格兰医学杂志》上的一项小型安慰剂对照研究表明，一种名为 volanesorsen 的实验性药物能够令患者在基线时处于高水平的甘油三酯得到大幅降低。这种能够阻断载脂蛋白 C-III (APOC3) 合成的反义剂无论是单独使用还是与贝特类药物治疗并用，均显示出剂量依赖性功效。

荷兰阿姆斯特丹学术医学中心（荷兰阿姆斯特丹）的 John J.P. Kastelein, MD, PhD 和其同事称，早前的研究已发现导致 APOC3 衰减的遗传变异与心血管疾病风险降低有关。“但是，APOC3 有针对性的减少是否会使心血管疾病风险高的患者（包括 2 型糖尿病患者）受益仍有待确定。”

Volanesorsen（曾命名为 ISIS 304801；Isis Pharmaceuticals；加利福尼亚州卡尔斯巴德）与 APOC3 的信使 RNA 相结合，导致其降解，从而抑制 APOC3 的合成。作者解释道，APOC3 是“脂蛋白代谢的关键调节器，在调节血浆甘油三酯水平的过程中起到举足轻重的作用”。

不同剂量对比安慰剂

共设 7 所中心的该 试验的研究人员入组了 57 例未经治疗的甘油三酯水平介于 350 毫克/分升到 2,000 毫克/分升之间的患者。患者被随机分至 3 组中的 1 组，这三组分别测试 100 毫克、200 毫克或 300 毫克的 volanesorsen。然后，在各个剂量组中，患者再被随机分配接受活性剂 (n = 41) 或安慰剂 (n = 16)。

同样地，已在接受贝特类药物治疗的 28 例甘油三酯水平介于 225 毫克/分升到 2,000 毫克/分升的患者首先被随机分至 200 毫克或 300 毫克 volanesorsen 组，然后再被随机分配接受活性剂 (n = 20) 或安慰剂 (n = 8)。

研究药物给药方式为单次皮下注射，每周一次，连续 13 周。

患者平均年龄介于 48.6 岁到 58.9 岁不等；97% 为白人，71% 为男性。患者的平均体重指数表明患者处于边缘性肥胖状态。超过三分之一 (36%) 的患者正在接受他汀类药物稳定治疗方案。Volanesorsen 单一疗法组（22.8 毫克/分升）和 volanesorsen 加贝特类药物组（17.6 毫克/分升）的平均基线 APOC3 水平均高于 10-15 毫克/分升的正常值。这两组对应的平均基线甘油三酯水平分别为 581 毫克/分升和 376 毫克/分升。此外，有 24% 的患者的脂蛋白脂肪酶基因编码中携带功能丧失突变。

全面减少

Volanesorsen 使得两治疗组从基线到治疗结束时 APOC3（主要终点）和甘油三酯发生大幅的剂量依赖性减少，而安慰剂则使这些脂质参数略微上升。同时，HDL 水平呈剂量依赖性上升（表 1）。

表 1。脂质参数的平均百分比变化：治疗结束和基线

^a 与安慰剂相比 P < .05。
^b 与安慰剂相比 P < .001。
^c 与安慰剂相比 P < .01。

此外，两治疗组中 300 毫克剂量组的极低密度脂蛋白 (VLDL) 胆固醇和 VLDL APOC3 存在剂量依赖性减少，VLDL 载脂蛋白 B（apoB；VLDL 粒子数的标志物）也有大幅减少。

Volanesorsen 单一疗法使得甘油三酯水平大幅降低的同时，还伴随着 LDL 胆固醇、LDL apoB 浓度以及 LDL 粒径的剂量依赖性增加。不过，非 HDL 胆固醇和总 apoB 水平相对维持不变，且与安慰剂组水平类似。

单一疗法人群中有平均 13% 的 volanesorsen 注射病例出现注射部位局部皮肤反应，联合治疗人群中则有 15%。不过，这些反应通常较为温和，且能自行缓解。Volanesorsen 治疗的患者中有百分之十因不良事件而停止治疗；与剂量无明显关联。

Volanesorsen 治疗对肾或肝功能没有明显影响，接受合并用药（例如他汀类药和降血糖药）的患者身上也未出现药物相互作用。

潜在的临床效果

作者说道，研究所观察到的 APOC3 减少情况“可能具有临床意义”。他指出，“APOC3 水平上升是冠心病的独立危险因素，并且还与动脉粥样硬化的形成有关”。此外，他们补充道，volansorsen 治疗持续导致总血浆甘油三酯水平下降的这一事实支持载脂蛋白和循环甘油三酯之间存在直接关系的结论。

研究人员报告称，最近的一项分析表明，患者基线时高于 500 毫克/分升的甘油三酯水平的下降与胰腺炎发作和心血管事件有关联，其中获益最大的患者的水平下降至 200 毫克/分升以下。在本项研究中，接受最高剂量 volanesorsen 的患者中约有 80% 到 13 周时达到上述水平。

研究人员称，单一治疗组中 LDL 胆固醇发生剂量依赖性增加的基础可能包括多种因素，但是这种增加可能会被他汀类药物或贝特类药物治疗潜在抵消，因为联合治疗组中 LDL 的增加幅度不那么显著。

研究人员总结道，尽管本项研究存在规模小及其他局限性，但研究提供的结果“支持继续开发 [volanesorsen] 用于治疗因甘油三酯水平极高而面临心血管事件及胰腺炎风险的患者”。

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来源：
Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, et al.Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with hypertriglyceridemia.N Engl J Med.2015;373:438-447.

披露：

• 本研究由 ISIS Pharmaceuticals 资助。
• Dr. Kastelein 自述获得多家医药公司提供的咨询费。

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