遗传上更高的血脂水平似乎可预防 2 型糖尿病
一项孟德尔随机研究显示，遗传倾向上有更高水平的
LDL 和 HDL 胆固醇以及甘油三酯的患者 2 型糖尿病的风险较低。该结果对他汀类药物评估和其他调脂药物的影响可能相关。
“我们的研究结果的一个有趣的解释是，他汀类药物的使用与糖尿病的风险增加相关可能是低密度脂蛋白胆固醇降低后的普遍后果，而不是他汀治疗的独特的‘副作用’，”资深作者 Michael Holmes, MD, PhD（英国牛津大学）在电子邮件中告诉 TCTMD。“如果是这样，这会对新药物和/或正在开发的降低低密度脂蛋白胆固醇的药物产生影响，临床医生应仔细监测其中糖尿病的风险。”
不过，他强调，本次 2016 年 8 月 3 日先行发表于《JAMA 心脏病学》在线版“再次给出了非常清晰和强大的证据表明，低密度脂蛋白胆固醇与心脏疾病风险存在因果相关，患者应继续服用他们由医生开处的降脂药物。”
在对 TCTMD 评论该研究时，Ronald Goldberg, MD（迈阿密大学，佛罗里达州）说其研究结果提供了动力来探索该相关背后的潜在机制。
他指出，LDL 胆固醇可能与 2 型糖尿病的风险通过炎症存在因果关系，后者已证明与胰岛素抵抗有关。但他强调，需要更多的研究。
总体而言，Goldberg 表示研究结果目前“还不到临床应用的时候，但绝对值得一提。”
希望遗传学给出更清晰的答案
虽然目前公认 LDL 胆固醇水平与心脏疾病和中风的风险直接相关，但血脂水平和 2 型糖尿病的风险之间的关系一直没有定论，Holmes 指出。
“这是因为观察研究可能受到误差类型的影响，未能完全矫正，”他说，“而之前的遗传研究采用老办法来选择遗传变异和统计学方法。”
Holmes、主要作者 Jon White, PhD（伦敦大学学院，英格兰）和同事采用新方法进行了全基因组关联分析数据的孟德尔随机研究。他们确定了与血脂相关的遗传变异，并对不同血脂水平的遗传情况进行了分析。
合并数据集包括 188,577 例患者、63,158 例冠心病患者和 34,840 例糖尿病患者的血脂测量。
LDL 胆固醇水平每上升 1 个标准差 (SD)，相当于 38 mg/dL，都与 CAD 风险上升有关 (OR 1.68; 95% CI 1.51-1.87)。类似的关系也见于每 1-SD 的甘油三酯上升 (OR 1.28; 95% CI 1.13-1.45)，但 HDL 胆固醇和 CAD 风险之间的关系并不显著 (OR 0.95; 95% CI 0.85-1.06)。
相反，三种血脂组分的增加均与 2 型糖尿病风险下降相关：
- LDL 胆固醇 (OR 0.79; 95% CI 0.71-0.88)
- HDL 胆固醇 (OR 0.83; 95% CI 0.76-0.90)
- 甘油三酯 (OR 0.83; 95% CI 0.72-0.95)
“我们的数据进一步揭示了血脂和心脏疾病和糖尿病的风险之间的关系，”Holmes 表示，但补充说该研究并没有明确潜在的机制。
“现在需要的是研究导致低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇与患糖尿病的风险形成预防作用的原因，”他说。“以低密度脂蛋白胆固醇为例，到底是直接影响还是通过某种途径（从 LDL 胆固醇到糖尿病）产生预防效果？其影响有可能是巨大，因为如果能够识别从 LDL 胆固醇到糖尿病的途径中的修饰蛋白质或受体，就有可能产生新的降脂同时还能治疗糖尿病的治疗方法。”
对 PCSK9 抑制剂和其他药物的意义
在相关评论中，Danish Saleheen, MBBS, PhD （宾夕法尼亚大学，费城）和同事指出，2 型糖尿病和这些脂质成分之间的潜在关系已有积极讨论。
他们指出，目前的研究结果与之前的一些研究一致，但是和别的不太一样，包括两个使用相同的 2 型糖尿病患者数据集的研究。不过，他们补充说，累积的证据表明，LDL 胆固醇可能与 2 型糖尿病存在因果关联。
“这一结论可外推到他汀类药物和 3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA 还原酶等，对 PCSK9 抑制剂和其他降 LDL 药物的开发将产生重大影响，”Saleheen 等人说。
分析中最违反直觉的发现是更高水平的甘油三酯和糖尿病的风险降低之间存在联系，因为先前的研究已经表明两种要么没有关系，要么存在相反的关系，他们说。
如果这一发现被确认，“将有着重大意义，包括潜在减少 [甘油三酯] 水平的干预可能反而导致 [2 型糖尿病] 的风险增高，”他们写道。“但是，已经有许多大规模降 [甘油三酯] 临床试验至今，其中主要采用贝特类药物，而在这些研究中，目前还没有将这些 [2 型糖尿病] 风险增加的受试者随机分配到积极治疗的建议。”
就整体而言，研究结果“无疑将加剧”血脂和 2 型糖尿病之间的联系的争论，评论者总结称。“这个问题的重要性是显而易见的：必须提供新的见解来解释 [2 型糖尿病] 的发病机制，并采用特定的调脂疗法来干预 [疾病] 发展中的影响。”
来源：
- White J, Swerdlow DI, Preiss D, et al.Association of lipid fractions with risks for coronary artery disease and diabetes.JAMA Cardiol.2016;Epub ahead of print.
- Saleheen D, Rader DJ, Voight BF.Disentangling the causal association of plasma lipid traits and type 2 diabetes using human genetics.JAMA Cardiol.2016;Epub ahead of print.
披露：
- White、Holmes 和 Saleheen 自述与该研究无相关利益冲突。
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Todd Neale is the Associate News Editor for TCTMD and a Senior Medical Journalist. He got his start in journalism at …
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