早期数据显示抗血小板药物 PZ-128 效果可逆、起效快速，颇具前景
关于 PCI 患者接受抗血小板药物时的缺血和出血风险之间的平衡话题向来争论不休，众说纷纭。日前，一项针对新药物
PZ-128 的小规模 I 期研究提出，该药可能具备之前同类药物所没有的新特点：它起效迅速，具有特异性和剂量依赖性，并且可逆的。
未来展望
研究人员称，II 期临床试验预定将评估非急诊 PCI 中使用 PZ-128 的效果。 |
来自发明该技术的实验室的研究人员、塔弗茨医学中心（马萨诸塞州波士顿）的 Athan Kuliopulos, MD, PhD 称，PZ-128 属于名叫 pepducin 的新一类药物，这是一种能够穿透细胞从内部发挥作用并同时保持附着在细胞膜上的的脂化肽。和 vorapaxar (Zonativity; Merck) 和 atopaxar 一样，它也属于 PAR-1 抑制剂，但是前两种药物都不是 pepducin
他向 TCTMD 解释称：“人们之所以对 PAR-1 感兴趣是因为 [其激动剂] 是凝血酶，而跟其他信号通路相比，凝血酶是血小板最强效的激活剂。”Kuliopulos 继续说，vorapaxar 去年获得 FDA 批准用于 PAD 或有心肌梗死病史患者的二级预防，但未能获批在 PCI 过程中使用，“因为其致命性或严重出血风险非常高。”他表示，vorapaxar 在该情况下表现不佳的主要原因“是其药效基本上是不可逆的。它的药效半衰期很长，单次剂量就可阻断血小板超过一个月。”
剂量依赖性、可逆性的药效
本次研究于 2016 年 1 月先行发表于《动脉硬化、血栓和血管生物学》杂志在线版。研究中 Kuliopulos 和同事对 31 名受试者给予静脉连续滴注 PZ-128 1 到 2，计量范围为 0.01 到 2 毫克/公斤。其中五分之一的患者有 CAD，全部患者都有吸烟、高血压、糖尿病和血脂异常等危险因素。
PZ-128 的抑制效果以 PAR-1 激动剂 SFLLRN (8 µmol/L) 刺激 30 分钟到 6 小时后的血小板聚集水平来测定，呈剂量依赖性：0.3 毫克/公斤时 20-40% 抑制、0.5 毫克/公斤时为 40-60%，而 1-2 毫克/公斤时为 80-100%。在同时也接受阿司匹林治疗的 63% 患者中，其效果也更明显。
24 小时后，0.5 毫克/公斤的 PZ-128 剂量组效果表现出可逆性，血小板在 SFLLRN 作用下的聚集性恢复 50%。其血浆半衰期为 1.3-1.8 小时。重要的是，药物的效果似乎对 PAR-1 具有特异性，并且没有在出血、凝血、临床化学或心电图参数方面也没有观测到变化。药物在尿中也无法检出。
研究人员指出：“最重要的不良反应是接受最高剂量 PZ-128 的几名受试者中发生的急性过敏反应。”这些患者的剂量随后降低，并将滴注时间从 1 个小时延长至 2 个小时。他们称：“这一策略结合前驱给药减轻了过敏反应，最后患者能够耐受 0.5 毫克/公斤的有效剂量。”
目前，比较 PZ-128 和安慰剂对接受非急诊 PCI 患者的 II 期研究 TRIP-PCI 正处于规划阶段。Kuliopulos 称，该药物将凌驾于现有的标准治疗之上，包括阿司匹林和 P2Y12 抑制剂。与所有抗血小板药物一样，问题在于抗缺血作用会被出血过多所抵消。
引起研究人员们更广泛兴趣的是 PZ-128 是 pepducin 当中“第一款在人类身上进行测试的药物...。它不仅仅是对抗血小板药物的测试。这实际上是一类全新的药物，所以大家对此都非常兴奋。”他解释称：“如果 II 期临床研究获得成功，也许我们就有机会开发更多的 pepducin 来治疗其他疾病，[例如] 动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖和 ...非酒精性脂肪性肝炎。”
来源：
Gurbel PA, Bliden KP, Turner SE, et
al.Cell-penetrating pepducin therapy targeting PAR1 in subjects with coronary
artery disease.Arterioscler Thromb Vasc
Biol.2016;36:189-197.
披露：
- 本研究获得国家心肺血液研究所的资金赞助。
- Kuliopulos 自述担任礼来公司的顾问，并且是绿洲制药的创始人之一。
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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