新的临床前研究显示，使用质子泵抑制剂（PPI）会损害血管反应性，从而潜在增加急性冠状动脉综合症（ACS）患者不良事件的风险，而未有明确的心血管疾病的更广泛的人群也可能受到影响。这一概念由2013年7月3日在线发表的一份论文提出，该论文随后刊登在《循环》杂志上。

除了对氯吡格雷代谢经由的CYP2C19系统的干扰之外，PPI似乎会触发另一个生化途径。这是美国食品和药物管理局（FDA）提出的一个具有争议的药物相互作用警告，相关的药物为奥美拉唑（2009年）与埃索美拉唑（2011年）。

在当前的研究中，由德州卫理公会医院研究所（德克萨斯州，休斯顿）医学博士John P. Cooke领导的研究人员进行了有关PPI的使用对于冠状血管产生不良影响的细胞培养与其它临床前研究，这主要由于不对称二甲基精氨酸酶升高。

ADMA归零

特别是在生化检验中，PPI能够抑制二甲基精氨酸二甲氨基水解酶（DDAH）的活性，从从而 调节ADMA水平。这一抑制效应可见于6种PPI的各种剂量范围，提示这是PPI的类效应。

两种PPI，埃索美拉唑与兰索拉唑，能够提高ADMA胞内水平约30%，大部分原因是抑制DDAH活性。ADMA是一种一氧化氮合酶（NOS）的内源性抑制剂，而NOS则具有血管保护效果。

此外，在培养的内皮细胞中，奥美拉唑能够减少一氧化氮水平及活性内皮型一氧化氮合酶，从而损害血管反应性，这一作用具有量效反应。在小鼠模型中，兰索拉唑在5周期间能够增加血清ADMA水平20%。

作者观察到，基于多项研究数据，ADMA逐渐成为一个心血管事件的新的风险因素，由PPI引起的ADMA水平增加也许可以解释药物与ACS患者心血管事件之间的关联。

风险可能扩大至心血管患者之外

Cooke博士与同事谈到，“更另人担忧的是，这个程度的血浆ADMA升高，如果换为人体，则可能导致那些未发生心血管疾病的成年人的MACE与死亡风险的增加。”

他们认为细胞培养剂量要5至10倍地高于通过常见口服PPI获得的血浆浓度。但是，“持续使用PPI来抑制胃酸过多，可能损伤正常血管内皮功能。” 此外，使用PPI的正常小鼠的ADMA升高非常明显，这会极大增加人体的心血管风险。

而且，肾机能不全与功能丧失性基因多态性DDAH产生与ADMA升高有关。

作者表示，“我们提出的PPI与MACE之间的生物机制与之前的药物相互所用机制相比， 对人群资料的解释更为一致”，使用PPI同样会削弱不需要CYP2C19代谢的抗血小板药物的功效的削弱。

根据这些实验结果，研究人员使用了数据挖掘技术来探查胃食管返流疾病（GERD）患者在接受PPI或H2受体拮抗剂后的心肌梗塞风险。这一结果“支持了PPI的使用可能给一般人群带来独立的心肌梗塞的风险增加这一假说。”

开辟新思维

在与TCTMD的电话采访中，卫理公会德贝基佛吉尼亚心脏和血管中心（德克萨斯州，休斯敦）医学博士Neal S. Kleiman谈到，“对于研究来说，最重要的是开辟人们的新思维。氯吡格雷与PPI的相关论文多如牛毛，疗效易于展示，但是描述相互作用的临床数据却很少。”

Kleiman继续谈到：“研究人员使用了成熟的技术来为我们展示一种从未来想过的新机制。接下来要做的事就是查看心血管效应。” 他支持对早期参与PPI与GERD随机试验的患者回访，找寻之前未注意的心血管损害信号，他还援引了对于NSAID及格列酮类疗法负面影响的迟来调查案例。

在与TCTMD的电话采访中，斯克利普斯转化科学研究所（加州，拉荷亚）医学博士Steven R. Steinhubl表示，在PPI与氯吡格雷之间存在潜在联系的争论还未开启前，一系列的研究就显示PPI根据剂量不同，对于心肌收缩性具有负面影响。ADMA是一种新的潜在机制，其可以解释负面心血管影响，但是仍存在其它原因。

不幸的是，FDA大幅度忽略了一些观察性研究及随机试验的亚组分析，这些研究和分析揭示了PPI的负面影响与药物相互作用无关。即使这些分研究都公认比较小型且比较混杂。

面“警告旗”

Steinhubl与Kleiman博士都同意，这项机理研究还无法立即影响实践。Steinhubl博士认为：“但是这是一面‘警告旗’，当你看到整体数据，就会发现必需考虑诸多事项，如PPI在医院外是否可获得。”

他还谴责了一些漫不经心的做法，即一些医生让出现胸痛并证明非心源性的患者出院时继续使用PPI。此外，他建议对于支架后患者双联抗血小板疗法中的PPI预防性使用，应该仅限于因前期胃肠道出血而风险增高的患者。

Steinhubl博士指出，即便多加注意，但是这些药物的使用率仍然很高。一些研究显示，约30%的心脏病患者出现GERD，并且可能已经开始长期PPI治疗。

Steinhubl博士很乐意看到FDA要求评估来自真实患者的大型新数据集，以此来探究PPI的心血管风险。他指出，“这将会很难，因为这是一个广阔的领域，而且FDA曾多少表示“没有问题”，所以我们很难回头再重新审视。”

幸运的是，今天的大型数据网络包括详细信息，事实上可以专注于易受PPI之害的任何人群，如ACS后人群或肾机能不全人群。

资料来源：

Ghebremariam YT、LePendu P、Lee JC等， “质子泵抑制剂的意外影响： 心血管风险因素ADMA升高”，《循环》，2013年；网络发表。

信息披露：

• Cooke报告其为斯坦福大学拥有的“保护调节NOS/DDAH途径的药物治疗用途”专利发明人。
• Steinhubl 博士报告没有利益冲突。
• Kleiman博士报告与多家制药企业有关。

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