《循环：心血管介入》杂志2013年8月13日在线发表的一项注册研究，在高卒中风险的支架植入患者中，在双联抗血小板疗法（DAPT）基础上增加华法林会增加主要出血并发症 — 无论治疗时间窗内口服抗凝剂的服用时间是多久。

由筑波大学（位于日本关西）医学博士Akira Sato领导的研究人员分析了在2007年4月至2010年8月接受支架植入（70%使用DES）并入选多中心关西心血管评估注册研究的2,648位患者的数据。患者出院后使用氯吡格雷（每日75 mg）和阿司匹林（每日100-200 mg）。氯吡格雷的使用至少持续1年，而阿司匹林则终生服用。

此外，182位患者（7%）接受了华法林。原因包括房颤（n = 143）、深静脉血栓（n = 16）、机械人工心脏瓣膜（n = 14）与心室内血栓（n = 9）。

三联疗法会使主要出血事件率增长三倍

平均随访25个月与 5,517患者年后，48位患者（2%）出现大出血并发症（主要终点事件；主要定义为脑出血或消化道（GI）出血）。三联疗法组的大出血事件、消化道出血与所有出血并发症率都高于双联组。即使三联疗法组中患者的总体脑出血比例并不高，但致死率却并不低。（见表1）

表1 25个月的出血结果

在多元分析中，主要出血并发症的独立预测因素为：

• 男性（HR 2.64; 95% CI 1.09-6.43; P < 0.05）华法林治疗（HR 3.83; 95% CI 1.82-8.06; P < 0.001）
• 急诊PCI（HR 1.95; 95% CI 1.06-3.60; P < 0.05）

与之相比，血红蛋白水平可预测风险降低（HR 0.845；P< 0.01）。

总之，平均治疗时间窗（TTR）为76% (IQR 49%-87%)。重要的是，出现主要出血并发症并使用华法林的患者TTR与未出现主要出血事件的患者并无太大差异（83% 对比75%; P = 0.7）。然而，在出现主要出血事件的9位患者中的6位，其平均INR高于2.5。

对于MACCE（心脏死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓与TVR）的发生及构成，三联与双联疗法组并无差别，而接受华法林治疗的患者组的全因死亡率更高。（表2）

表2 25个月的缺血性结果

多元分析显示，华法林治疗并非全因死亡、卒中或MACE的独立预测因素。CHADS2分数预测了增高的卒中风险（P< 0.001），钙通道阻滞剂与 DES预测了降低的事件发生率（分别为P< 0.05与P< 0.01）。

在214位房颤患者中，143位使用了华法林。在71位未使用抗凝剂的房颤患者中，53位患者的CHADS2分数低于2，18位患者的分数大于或等于2。所有三组的卒中发生率类似，分别为2.35、0.90与5.26每100人年（P = 0.3）。

INR比TTR更重要

在与TCTMD的电话采访中，芝加哥大学普利兹克医学院（位于伊利诺伊州芝加哥）医学博士Sandeep Nathan表示，该研究中三联疗法的主要出血事件发生率与一项丹麦注册研究相比“相对较低”，后者的因出血而再入院的年复发率为12%（Sørensen R等，《柳叶刀》，2009年；374:1967-1974）。此外，TTR（> 70%，位于美国患者评论的高端）与目标INR（1.6-2.5，与美国的2.0-3.0相比）都使得这些对日本患者的研究结果可能并不适用于美国环境。

Nathan博士谈到：“我从研究中了解到的是，更高的INR与更多主要出血事件的三联疗法组相关。但是，我们没有必要过于关注治疗时间窗。”

有趣的是，2个三联疗法的预期效应并未显现。其未对卒中带来额外保护，另一方面，增加的主要出血事件并没有显著增加MACE风险。

Nathan博士谈到：“在缺乏良好数据证实更多抗凝剂可以减少血栓形成的情况下，我们的目标应该是将发生率降至最低。”我们需要更多的策略。在抗凝剂方面，严格规范INR十分有帮助，而在抗血小板方面，需要考虑使用BMS或球囊成形术来避免长期DAPT，特别是治疗简单病变。

最近的WOEST试验提供了另外一种替代方法，即放弃阿司匹林。一些证据证明阿司匹林未提供过多保护且会增加出血风险，Nathan博士指出，在上述丹麦研究中，与三联疗法相比，单独使用华法林与氯吡格雷的主要出血事件率更高。此外，大部分利用抗血小板疗法避免支架血栓的已证实的优势取决于包含阿司匹林在内的DAPT。

避免普拉格雷、替卡格雷

Nathan博士表示，总体来看，抗小血小板疗法应避开更强的噻吩吡啶类或P2Y12抑制剂，如普拉格雷和替卡格雷，这类药物会增加出血风险。他谈到，一旦使用氯吡格雷，血小板功能检测有助于排除药物抵抗。

Nathan博士表示，新的口服抗凝剂是否会影响三联疗法的风险-效益比尚未可知，特别是在不同的剂量的情况下，以及不同剂量与抗血小板药物的各种组合方案。。但是，新的抗凝剂可以带来避免过度抗凝的好处。

Nathan博士发现，使用HAS-BLED与CHADS2评分系统来评估单个患者出血风险，使得联合治疗的使用下降。。

Nathan博士谈到：“强适应症通常取决于抗凝作用。这也是我们临床决策过程的开始。”他指出还需要考虑患者的华法林TTR与心血管疾病的复杂性，确认是否无需使用BMS或第二代DES，而使用用时更短的抗血小板治疗。

他总结到：“重点是最大程度地缩短使用全部3种药物的时间。”

Naruse Y、Sato A、Hoshi T等，“三重抗血栓疗法是主要出血并发症的独立预测工具：治疗时间窗百分比分析”，《CircCardiovascInterv》杂志， 2013年；网络发表。

信息披露：

• Sato博士报告没有利益冲突。
• Nathan报告其为AstraZeneca与JanssenPharmaceuticals公司顾问。

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