EXCEL y NOBLE: Los Resultados Contrarios Plantean un Dilema a la Hora de Elegir entre PCI y CABG en el Manejo de la Enfermedad de Tronco Coronario Izdo.

WASHINGTON, DC—Dos nuevos estudios presentados y publicados hoy sobre el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria de tronco coronario izdo. no protegida tienen datos suficientes y resultados contradictorios como para que cardiocirujanos y cardiólogos intervencionistas estén felices y a la vez confundidos.

En el ensayo EXCEL, dirigido por el Dr. Gregg W. Stone (Hospital Presbiteriano de Nueva York/Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia, Nueva York, NY) y publicado en Internet en el New England Journal of Medicine, los pacientes con puntuaciones bajas o intermedias en la escala SYNTAX tratados con un stent metálico de everolimus (Xience, Abbott Vascular) arrojaron índices parecidos de muerte, ACV o IM a los 3 años a los índices de los pacientes tratados con cirugía CABG (bypass aortocoronario con injerto). Los investigadores también confirmaron más IM y STEMI (infarto de miocardio sin elevación del segmento ST) en los pacientes tratados con CABG al cabo de 30 días.

En cambio, en el ensayo NOBLE, publicado, hoy, en The Lancet y dirigido por el Dr. Timo Mäkikallio (Hospital Universitario de Oulu, Finlandia), el tratamiento con PCI utilizando, predominantemente, un stent liberador de biolimus-eluting stent (Biomatrix Flex, Biosensors) se asoció a un índice mucho mayor de episodios cardíacos y cerebrovascular adversos mayores al cabo de 5 años que la cirugía CABG. Individualmente, la mortalidad por todas las causas fue parecida entre ambos tratamientos, si bien los IM no operatorios y la necesidad de una nueva revascularización coronaria fueron mayores en aquellos pacientes tratados con una PCI (intervención coronaria percutánea). Los índices de ACV fueron mayores entre pacientes CABG a los 30 días pero numéricamente más altos entre pacientes PCI a los 5 años.

Hablando durante la sesión del ensayo clínico con los últimos resultados presentada en TCT 2016, Stone dijo que cree que “en estos grupos seleccionados de pacientes, la PCI es una alternativa aceptable y, quizá, preferible a la CABG,” porque se observó una ventaja precoz y profunda para la PCI en términos de los episodios de punto final primario, sobre todo un menor riesgo de IM. Además se observó, también, un beneficio precoz en términos de otros episodios adversos mayores tales como hemorragias mayores/menores TIMI, insuficiencia renal, infecciones y arritmias graves, entre otros.

“No obstante, ésta es una decisión que debería tomarla el equipo cardíaco,” dijo Stone. “Unos pacientes aptos preferirán la cirugía y otros pacientes aptos la PCI.”

Hablando para TCTMD, el Dr. Evald Christiansen (Universidad de Aarhus, Dinamarca), el investigador principal del NOBLE, también coincidió en señalar que ambos abordajes probablemente sigan jugando un papel importante en el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria de tronco coronario izdo., sobre todo, teniendo en cuenta el énfasis que se pone en los cuidados centrados en el paciente.

“La cirugía resuelve el problema a largo plazo,” dijo. “Significa que el riesgo de sufrir un infarto de miocardio se reduce así como la necesidad de una nueva intervención. Esto quizá importaría para algunos pacientes. Además, algunos pacientes, cuyas hospitalizaciones pueden durar 9 días (con la cirugía), quizá tengan que volver, rápido, al trabajo y se den cuenta de que siempre pueden volver a ser intervenidos más adelante.

La clave, dijo Christiansen, es que la mortalidad entre PCI y CABG fue la misma en ambos estudios, y como la supervivencia es equivalente, “deberíamos estar abiertos a las preferencias de cada paciente.”

El Dr. Michael Mack (Baylor Scott & White Health, Plano, TX), que escribió el editorial conjuntamente con el Dr. David R. Holmes Jr. (Mayo Clinic, Rochester, MN) que acompaña al EXCEL, dijo que la publicación de dos grandes ensayos sobre la misma cuestión y los consiguientes resultados contrarios probablemente confundan al estamento médico pero añadió que “el demonio está en los detalles.”

Sobre la estrategia óptima de revascularización para pacientes con enfermedad de tronco coronario izquierdo, Mack, un cardiocirujano, también dijo a TCTMD que no hay una respuesta clara y unívoca a este respecto.

“Teniendo en cuenta que, aparentemente, los resultados son discordantes entre ambos ensayos, probablemente no baste con cambiar las directrices,” dijo. “No creo que otorgue más flexibilidad a la hora de tomar decisiones individualizadas con cada paciente. En pacientes más jóvenes y con un menor riesgo de cirugía, CABG ofrece el mejor resultado sostenible a largo plazo. Sin embargo, si un paciente no es un buen candidato a la cirugía, no tiene una enfermedad especialmente compleja, entonces está claro que a dicho paciente le irá bien con la PCI. Creo que el número de pacientes que podrán someterse, de forma segura, a una PCI va a ir a más, pero no creo que sea una respuesta que valga para todo el mundo.”

Mack añadió que con un seguimiento más largo que compare ambas estrategias, CABG siempre parece mejor. “En el ensayo EXCEL, transcurridos tres años, la muerte parece ser favorable a la cirugía,” dijo. “No es importante a nivel estadístico, pero en un seguimiento medio de cinco años, mi opinión es que sí sería importante.”

EXCEL y NOBLE: Los Estudios

En el estudio EXCEL los investigadores aleatorizaron a 948 pacientes con enfermedad arterial coronaria de tronco coronario izdo. a ser sometidos a una PCI con el dispositivo Xience y 957 pacientes a ser sometidos a una CABG. El punto final primario, un compuesto que incluyó mortalidad por todas las causas, ACV o IM a los 3 años, sobrevino en el 15.4% de los pacientes tratados mediante PCI y en el 14.7% de los pacientes tratados mediante CABG (P = 0.02 para no inferioridad).

Los investigadores también analizaron los datos al cabo de 30 días, un punto final secundario. El índice de muerte, ACV o IM fue mucho más alto entre los pacientes tratados mediante CABG (4.9% vs 7.9%; CRI-cociente de riesgos instantáneos 0.61; IC del 95% 0.42-0.88), diferencia que se vio condicionada por un riesgo mucho mayor de IM (3.9% vs 6.2%; CRI 0.63; IC del 95% 0.42-0.95). En concreto, hubo un importante mayor riesgo de IM perioperatorios “extensos” con la CABG, que se definió como una CK-MB más de 10 veces por encima del límite normal (ó 5 veces por encima del límite normal más otra evidencia de infarto de miocardio).

En el ensayo NOBLE, 1.201 pacientes con enfermedad arterial de tronco coronario izdo. fueron aleatorizados a ser sometido a una PCI o a una CABG. Las estimaciones, a cinco años, de episodios cardíacos y cerebrovascular adversos mayores, un compuesto de muerte por todas las causas, IM no operatorios y cualquier revascularización coronaria y ACV, sobrevinieron en el 29% de los pacientes tratados mediante PCI y en el 19% de los pacientes sometidos a CABG, una diferencia que excedió el límite de no inferioridad (P = 0.007 para importancia).

Al cabo de 5 años, no se observó diferencia alguna en la mortalidad por todas las causas entre los dos grupos a tratamiento, si bien el índice de IM no operatorios fue mucho más alto entre pacientes sometidos a PCI (6.9% vs 1.9%; CRI 2.88; IC del 95% 1.40-5.90). Asimismo, las nuevas revascularizaciones fueron mucho más altas con la PCI que con la cirugía (16.2% vs 10.4%; CRI 1.50; IC del 95% 1.04-2.17). Sorprendentemente, los índices de ACV fueron más altos en el brazo PCI, si bien la diferencia al cabo de 5 años fue irrelevante desde el punto de vista estadístico.

Cabe destacar que desde el punto de vista del diseño del ensayo, los investigadores del NOBLE excluyeron los IM perioperatorios que sobrevinieron durante los primeros 30 días.

Christiansen dijo a TCTMD que cuando el ensayo se inició en 2008, la Sociedad para el Estudio de las Angiografías e Intervenciones Cardiovasculares (SCAI) todavía no había desarrollado una definición para los umbrales de biomarcadores postoperatorios relevantes a nivel clínico que definiera los IM secundarios a PCI y a intervenciones CABG. “Esa fue la razón,” dijo, refiriéndose a la decisión de incluir, sólo, IM no operatorios. “No queríamos que estas pequeñas fugas en los marcadores isquémicos miocárdicos contaran como punto final porque no son importantes.”

Stone, por otro lado, sostuvo que hay una “enorme diferencia” en los episodios adversos operatorios entre CABG y PCI en el EXCEL y que los índices mucho más alto de IM perioperatorios a los 30 días observado con la CABG, del 5.9% frente al 3.6% para la PCI, son “importantes desde un punto de vista pronóstico.” También advirtió que los índices de STEMI a los 30 días fueron mucho más altos en pacientes sometidos a CABG.

“Los infartos de miocardio fueron el punto final que marcó la diferencia a los 30 días,” dijo Stone. Añadió que se observó un índice más alto de trombosis del stent en el NOBLE con el stent liberaror de biolimus que con el stent Xience del ensayo EXCEL.

Cabe destacar que en el NOBLE, los investigadores estratificaron a los pacientes atendiendo a la puntuación obtenida por estos en la escala SYNTAX y descubrieron que los pacientes sometidos a PCI tuvieron peores resultados clínicos que los pacientes sometidos a CABG, con independencia de la complejidad de su lesión coronaria.

Escarbando en el Punto Final Primario

El Dr. Daniel Simon (Hospitales Universitarios del Centro Médico de Cleveland, OH), que no tuvo nada que ver con el estudio, advirtió que el punto final primario del NOBLE se alteró con respecto al diseño original. Inicialmente, el estudio pretendía valorar el punto final primario tras dos años completos de seguimiento, pero con un índice bajo de episodios, eso se alteró hasta un período de seguimiento de 5 años. Cuando el índice de episodios previsto no pudo alcanzarse, la valoración del punto final del ensayo volvió a cambiarse hasta una mediana de tres años.

Para Simon, estos cambios, sumados a un estudio más pequeño y al uso de un stent de primera generación hasta que los investigadores cambiaron al stent liberador de biolimus (el 10% de los pacientes recibieron un stent de primera generación antes del cambio), hacen que el NOBLE sea “un tanto problemático.” El EXCEL, por otro lado, se dotó de las herramientas estadísticas necesarias y utilizó el stent Xience, el mejor de su clase,” dijo.

“Lo que nos enseña el ensayo [EXCEL] probablemente ya lo hayamos aprendido del SYNTAX, es decir, que en pacientes con una puntuación baja o intermedia en la escala SYNTAX, la PCI no es inferior y ofrece ventajas evidentes durante los primeros 30 días,” dijo Simon. Con un equipo cardíaco en funcionamiento, si un paciente con enfermedad de tronco coronario izdo. es candidato tanto a una PCI como a cirugía cardíaca, Simon recomendaría al paciente que la PCI sería un muy razonable abordaje en este caso.

“Mejora los resultados a orto plazo y hay fenómeno compensatorio o de catch-up o episodios hasta los 3 años, pero para mis pacientes, el mensaje que nos deja es bastante obvio, en ausencia de diferencia alguna en la mortalidad a los 3 años, esto pasa a ser, ya, en una conversación de ‘preferencias’,” dijo Simon.

No sorprende que no todo el mundo vea los resultados del mismo modo. El Dr. Marc Ruel (Universidad de Ottawa, Canadá), uno de los panelistas durante la sesión de presentación de los últimos avances, dijo que si excluyésemos del EXCEL los episodios clínicos que sobrevinieron durante los primeros 30 días, los análisis de referencia revelarían que la PCI es “claramente inferior” a la CABG en lo que al punto final primario se refiere. Si el paciente sale de cirugía sin complicaciones, la CABG es la clara vencedora en el EXCEL, advirtió.

“Buena parte del efecto acumulativo a los 3 años procede de la definición a 30 días de IM,” dijo Ruel. “Hemos de tener mucho cuidado. Si tomamos, por ejemplo, los IM perioperatorios del EXCEL, creo que veríamos el mismo tipo de evolución para ambos grupos de pacientes que reveló el NOBLE.”

Además, el Dr. Sanjay Kaul (Centro Médico del Hospital Cedars Sinai, Los Angeles, California), no encontró los resultados del EXCEL especialmente tranquilizadores y, al igual que Ruel, advirtió que los resultados siguieron empeorando para la PCI con seguimientos a más largo plazo. El Dr. David Cohen (Instituto del Corazón del Hospital St. Luke Mid America, Ciudad de Kansas City, MO), dijo a TCTMD que un punto final clínico a 3 años en un estudio PCI vs. CABG “todavía parece un poco prematuro.” En cambio, sean cuales sean las diferencias que pudieran existir entre las dos intervenciones, estas se estabilizarán transcurridos cinco años. Kaul señaló que las curvas de episodios Kaplan-Meier para la mortalidad por todas las causas se separaron a los 18 meses en el EXCEL, lo que hace que el seguimiento a largo plazo sea importantísimo.

A pesar de las muchas preguntas que quedan en el aire y del debate, en curso, sobre los hallazgos, Mack dijo a TCTMD que el EXCEL y el NOBLE, teniendo en cuenta el alto coste y la larga duración de los estudios, probablemente sean los últimos ensayos clínicos en aleatorizar a pacientes con enfermedad de tronco coronario izdo. a ser sometidos a PCI o CABG. Como resultado, las evidencias son todo lo buenas que pueden llegar a ser, dijo. “Lo que nos dejan estos ensayos es con lo que tendremos que vivir en un futuro próximo.”

Cuando le preguntaron si podrían reconciliarse los dispares resultados, Mack bromeó diciendo que los cirujanos se centrarán en el NOBLE y los cardiólogos en el EXCEL. “Todo el mundo verá los resultados que mejor se acomoden a sus ideas preconcebidas, aún así creo que estos estudios cambiarán algo la mentalidad reinante y que se irán operando cambios graduales en la práctica clínica,” predijo. “Dicho esto, no creo que estos cambios vaya a ser sustantivos.”

Para el Dr. Eugene Braunwald (Hospital Brigham de Mujeres de Boston, MA), que escribió un editorial que acompaña al EXCEL, el mensaje con el que hemos de quedarnos “es que la mayoría de pacientes con enfermedad arterial coronaria de tronco cononario izquierdo no protegido, que, cuando yo empecé mi carrera profesional, era una patología muy grave, amenazante para la vida e incapacitante, puede tratarse, ahora, igual de bien, a través de dos

estrategias de revascularización, eso sí, siempre y cuando dichas estrategias las lleven a cabo expertos y equipos experimentados como los que participaron en el ensayo EXCEL.”

Fotografía: Michael H. Wilson y el Dr. Gary Mintz